Застосування метформіну при захворюваннях старіння
Анотація
Метформін - найчастіше призначається ліки від діабету 2 типу (T2DM) у світі. Він має першочергове значення в лікуванні цієї хвороби через свої дані про безпеку, а також через докази зниження ризику серцево-судинних подій. Накопичено доказів того, що метформін безпечний для людей із хронічною хворобою нирок 3 стадії (ХХН-3). За підрахунками, приблизно чверть людей із ХХН-3 та Т2ДМ у Сполучених Штатах (значно більше 1 мільйона) не мають права на лікування метформіном через підвищений рівень креатиніну в сироватці крові. Цього можна було б подолати, якщо б можна було розробити схему, можливо, засновану на фармакокінетичних дослідженнях, що передбачає зменшення доз метформіну у цих осіб. Є також вагомі докази епідеміологічних досліджень, які вказують на те, що метформін може бути не тільки безпечним, але й насправді може принести користь людям із серцевою недостатністю (СН). Для дослідження цієї можливості необхідні перспективні, рандомізовані дослідження використання метформіну у СН.
Вступ
Серцево-судинна хвороба є основною причиною смерті в США. Особи, які страждають на цукровий діабет 2 типу (T2DM), мають у 2–4 рази збільшення ризику серцево-судинних захворювань понад те, що пояснюється звичайними факторами ризику (1). Було підраховано, що до 75% людей з Т2ДМ помруть від серцево-судинної події (2). Чудовий зв’язок між T2DM та серцево-судинною хворобою до кінця не з’ясований, але інсулінорезистентність, ймовірно, відіграє помітну роль (3). Інсулінорезистентність, T2DM та серцево-судинні захворювання різко зростають з віком (4; 5).
5000 осіб з Т2ДМ, навмисна втрата ваги в помірному ступені була пов'язана із зниженням смертності від серцево-судинних захворювань на 28% (24). Вплив метформіну на моторику шлунково-кишкового тракту в основному не вивчений.
Хронічна хвороба нирок
Нирка відіграє помітну роль у фармакокінетиці метформіну. Всмоктування пероральної дози метформіну завершується після
6 годин, але значна частина дози всмоктується (16). Гострий період напіввиведення (t1/2) метформіну в крові становить 2–6 годин після пероральної дози (16), але при хронічній терапії t1/2 становить 8–20 годин через великий внутрішньоклітинний пул препарату (29 ). Використовуючи метод вимірювання метформіну в плазмі крові на основі LC/MS/MS, нещодавно ми провели попередні дослідження фармакокінетики метформіну у людей з T2DM. Як видно на малюнку 1, концентрація метформіну в плазмі крові поступово зростає після прийому пероральної дози препарату з негайним вивільненням щонайменше протягом 4 годин. Всмоктуванню в кишечнику сприяють транспортери органічних катіонів (ОСТ), які також опосередковують печінкове та ниркове поглинання (30). Кишкове всмоктування насичується (30); отже, фракційна мальабсорбція препарату більша при вищих дозах і знижується при менших дозах (16). Метформін виводиться нирками у незміненому вигляді, і його кліренс залежить від швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) (31). Окрім виведення через фільтрацію, відбувається активна канальцева секреція метформіну (31).
Концентрація метформіну в плазмі до і протягом 4 годин після ранкової дози метформіну (1000 мг) у пацієнта, який хронічно приймає 1000 мг двічі на день (неопубліковані дані).
Хронічна хвороба нирок (ХХН) - загальний стан, який різко зростає з віком. Зі старінням спостерігається загальний або майже універсальний спад ШКФ (32; 33); життєвий ризик ХХН стадії 3 (ХХН-3 із СКФ 30–59 мл/хв/1,73 м 2) становить
60%, з настанням, що спостерігається після 70 років, у половини пацієнтів (34). Останні дані NHANES показують, що поширеність ХХН-3 зростає більш ніж на порядок після 59 років (35). Слід підкреслити, що фізіологічне старіння нирок виникає навіть при здоровому старінні (36). У дослідженні 1344 потенційних донорів нирок об'єм корти зменшувався з віком як у чоловіків, так і у жінок із прискореним темпом зниження після 50 років (37). Дослідження 1203 фактичних донорів нирок виявило, що поширеність нефросклерозу (гломерулосклероз, канальцева атрофія, інтерстиціальний фіброз та артеріосклероз) при біопсії нирок лінійно зростає з 2,7% у віці 18-29 років до 73% у 70-77 років (32 ).
ХХН пов'язаний з високим серцево-судинним ризиком (38) і є частим ускладненням діабету. Дані Національного обстеження здоров’я та харчування (NHANES) вказують на те, що поширеність ХХН-3 є
Таблиця 1
Діапазон концентрацій креатиніну в сироватці крові у людей із ХХН-3 (РКФР від 30 до 59 мл/хв/1,73 м 2)
| 40 | 1,5–2,6 | 1,2–2,0 | 1,7–2,9 | 1,3–2,3 |
| 50 | 1,4–2,4 | 1,1–1,9 | 1,6–2,7 | 1,3–2,3 |
| 60 | 1,3–2,3 | 1,1–1,8 | 1,5–2,6 | 1,2–2,0 |
| 70 | 1,3–2,1 | 1,0–1,7 | 1,4–2,4 | 1,1–1,9 |
| 80 | 1,2–2,0 | 1,0–1,6 | 1,4–2,3 | 1,1–1,8 |