Затримка загоєння переломів і збільшення ожиріння калюсу в моделі мишей C57BL6J

Партнерський центр з опорно-рухового апарату, Медичний центр Університету Рочестера, Рочестер, Нью-Йорк, Сполучені Штати Америки, Школа медицини та стоматології, Медичний центр Університету Рочестера, Рочестер, Нью-Йорк, Сполучені Штати Америки

Партнерський центр з опорно-рухового апарату, Медичний центр Університету Рочестера, Рочестер, Нью-Йорк, Сполучені Штати Америки

Партнерський центр з опорно-рухового апарату, Медичний центр Рочестерського університету, Рочестер, Нью-Йорк, Сполучені Штати Америки, Департамент патології та лабораторної медицини, Медичний центр Університету Рочестера, Рочестер, Нью-Йорк, Сполучені Штати Америки

Партнерський центр з опорно-рухового апарату, Медичний центр Рочестерського університету, Рочестер, Нью-Йорк, Сполучені Штати Америки, Департамент біостатистики та обчислювальної біології, Медичний центр Університету Рочестера, Рочестер, Нью-Йорк, Сполучені Штати Америки

Партнерський центр з опорно-рухового апарату, Медичний центр Рочестерського університету, Рочестер, Нью-Йорк, Сполучені Штати Америки, Департамент ортопедії та реабілітації, Медичний центр Університету Рочестера, Рочестер, Нью-Йорк, Сполучені Штати Америки, Департамент біомеханічної інженерії, Університет Рочестера, Рочестер, Нью-Йорк, Сполучені Штати Америки

Партнерський центр з опорно-рухового апарату, Університет Рочестера, Рочестер, Нью-Йорк, Сполучені Штати Америки, Департамент ортопедії та реабілітації, Університет Рочестера, Рочестер, Нью-Йорк, Сполучені Штати Америки

Метью Л. Браун,
Кімінорі Юката,
Крістофер В. Фарнсворт,
Дін-Ген Чен,
Хані Авад,
Метью Дж. Хілтон,
Регіс Дж. О'Кіф,
Ляньпін Сін,
Роберт А. Муні,
Michael J. Zuscik

Цифри

Анотація

Вступ

Порушення загоєння та незрощення переломів скелета є основною проблемою охорони здоров’я, причому захворюваність загострюється у пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД). СД поширений у всьому світі і вражає приблизно 25,8 мільйона дорослих американців, причому> 90% мають СД типу 2 (Т2ДМ), пов’язану з ожирінням. Хоча загоєння переломів при ЦД 1 типу (T1DM) вивчали на тваринних моделях, розслідування затримки загоєння на тваринній моделі T2DM ще не проводилось.

Методи

Самців мишей C57BL/6J у віці 5 тижнів поміщали або на контрольну нежирну дієту, або на експериментальну дієту з високим вмістом жиру (HFD) на 12 тижнів. Відкритий перелом великогомілкової кістки середньої діафізи був індукований у віці 17 тижнів, а хребетну голку використовували для внутрішньомедулярної фіксації. Мишей забивали в дні 7, 10, 14, 21, 28 та 35 для мікро-комп’ютерної томографії (μCT), гістоморфометрії та молекулярного аналізу на основі гістології та біомеханічного тестування.

Результати

Миші, що годувались HFD, демонстрували підвищену масу тіла та порушення толерантності до глюкози, що характерно для T2DM. Порівняно з контрольними мишами, миші, що годувались HFD, із переломами гомілки показали суттєво (р 90% усіх пацієнтів з діабетом [10]. Пацієнти з T2DM, який раніше називали інсулінонезалежним діабетом (NIDDM) або діабетом у дорослих, мають підвищений рівень глюкози в крові, спричинений нечутливістю до інсуліну та відносною нестачею інсуліну. Важливо, що, хоча Т2ДМ також має генетичний компонент, це було більш широко пов’язано з ожирінням та споживанням дієти з високим вмістом жирів, що багата ненасиченими жирами. Таким чином, спосіб життя та дієтичні модифікації дають можливість пом'якшити загальну частоту, поширеність та соціальний тягар Т2ДМ.

Моделі загоєння переломів при цукровому діабеті у гризунів зосереджені на T1DM, який або був викликаний аутоімунною деструкцією β-клітин підшлункової залози, або викликаний введенням стрептозотоцину (STZ) до цих клітин. Дослідження відновлення переломів на цих моделях T1DM призвели до виявлення декількох дефектів на рівні тканини, які змінюють нормальну програму загоєння кісток. Нормальне загоєння кісток включає вербування та розповсюдження популяцій стовбурових клітин у місці пошкодження, хондрогенну прихильність та диференціацію хряща, формування тканої кістки та опосередковане остеокластами ремоделювання мозолі [11], [12] [11], [12]. У T1DM є дані про зменшення проліферації клітин-попередників [13] - [17], зменшення вмісту мозолевого хряща [13], [14], [17], [18], передчасну резорбцію хряща [13], [18], [19], зменшення вмісту кісткової мозолі [14] - [16], [20], [21] та біомеханічно погіршення репарації [14] - [17], [20]. Кілька груп продемонстрували, що введення достатньої кількості системного інсуліну для досягнення жорсткого контролю глюкози врятувало проліферацію клітин-попередників, вміст кісткової мозолі та біомеханічну міцність [15], [16], [20]. В якості альтернативи, інтрамедулярна доставка інсуліну врятувала зменшену клітинну проліферацію, відсоток хряща, відсоток кісток та механічну міцність, що характеризують перелом мозолі діабетичних щурів [14].

Незважаючи на те, що T2DM є набагато більш поширеним та зростаючим захворюванням порівняно з T1DM, тканинні та молекулярні події, які погіршують загоєння переломів у T2DM, не досліджувались. Тут ми вперше досліджуємо загоєння переломів великогомілкової кістки у миші з дієтичним харчуванням з високим вмістом жиру, класичної моделі T2DM. Наші результати демонструють, що метаболічна дисрегуляція в цій моделі пов’язана з дефектом відновлення переломів, який відрізняється від того, що спостерігається при T1DM, і, ймовірно, пов’язаний з абераційним збільшенням адипоцитів у переломній мозолі мишей з T2DM.