Збільшення секреції аліментарного інсуліну, незважаючи на подібний шлунковий інгібуючий пептид (GIP)
Анотація
Швидкість секреції інсуліну більша після перорального прийому глюкози, ніж після парентерального введення еквівалентного глюкозного навантаження. Ця посилена секреторна реакція β-клітин на пероральне навантаження глюкозою є результатом вивільнення головним чином двох гормонів кишечника: шлункового інгібуючого поліпептиду (GIP) та глюкагоноподібного пептиду-1, які посилюють індуковану глюкозою секрецію інсуліну. Через їх інсулінотропну дію їх аномальна секреція може брати участь у патогенезі гіперінсулінемії дитячого ожиріння. У цьому дослідженні ми використовували гіперглікемічний затискач з невеликим навантаженням глюкозою всередину, щоб оцінити вплив дитячого ожиріння на відповідь GIP у семи худих передпубертатних та 11 передпубертатних дітей із ожирінням та у 14 худих підлітків та 10 підлітків із ожирінням. Глюкозу в плазмі крові гостро підвищували до 11 мМ шляхом введення внутрішньовенно. глюкози і витримували при цій концентрації протягом 180 хв. Кожен суб'єкт поглинав перорально глюкозу (30 г) через 120 хв, а інфузію глюкози регулювали для підтримання плато глюкози в плазмі. Базальні концентрації інсуліну та С-пептиду та швидкість секреції інсуліну (розраховані методом деконволюції) були значно більшими у дітей із ожирінням у порівнянні з худими дітьми (стор
Добре відомо, що прийом глюкози породжує більший рівень концентрації циркулюючого інсуліну в плазмі порівняно з внутрішньовенним введенням. навантаження глюкозою (1, 2). Це збільшення секреції інсуліну в основному спричинене вивільненням кишкових гормонів, які діють на β-клітини для посилення секреції інсуліну, індукованої глюкозою (3). Цей ефект, відомий як ефект інкретину, в основному пояснюється GIP, що виробляється K-клітинами дванадцятипалої кишки та тонкої кишки (4–8), та GLP1 (7–36 амід) з L-клітин клубової кишки ( 9–15).
Значення інкретинового ефекту випливає з центральної важливості інсуліну та порушень в обміні інсуліну в патологічних станах ожиріння та діабету 2 типу. Гіперінсулінемія, найчастіша біохімічна зміна ожиріння, є наслідком посиленої секреції інсуліну, а також зменшення дробової екстракції печінки через інсулін (16). Підвищена секреція інсуліну, особливо після їжі, була пов’язана на кількох моделях ожиріння на тваринах із надмірно активною ентеро-інсулярною віссю (17, 18). Наприклад, мутантна ob/ob миша демонструє генералізовану гіперплазію ендокринної клітини тонкої кишки (17), і концентрація GIP в кишечнику, і циркулююча концентрація гормону підвищені (19). Ці відхилення можуть бути вторинними для збільшення споживання енергії, а не основними. Більше того, миша ob/ob виявляється особливо чутливою до інсулінотропного ефекту GIP (20). Подібні результати були знайдені у мишей db/db (21), але не у жирних щурів Цукера (fa/fa) (22).
Однак невідомо, чи можуть такі моделі ожиріння гризунів визначити роль ентеро-інсулярної осі в невпорядкованій функції β-клітин при ожирінні людини. Хоча деякі дослідження спостерігали підвищену концентрацію GIP натще у дорослих із ожирінням (3) та перебільшену відповідь GIP на пероральний вміст глюкози або рідкої їжі (23-26), інші дослідження не змогли знайти збільшення кількості стимульованих поживними речовинами реакцій GIP у дорослих страждають ожирінням (27, 28). Різниця у глюкозі або розмірі їжі та їх складі, можливо, сприяла мінливості реакцій GIP у цих дослідженнях. Примітно, що цілісність GIP-відповіді ніколи не досліджувалась при ожирінні у дітей, що чітко асоціюється з порушенням регуляції функції β-клітин на ранніх стадіях її розвитку.
У поточному дослідженні ми використовували гіперглікемічний затискач з невеликим навантаженням пероральної глюкози, щоб вивчити внесок GIP у глюкозо-індуковану секрецію інсуліну при ожирінні у дітей (2, 29). Ця методика дозволяє розділити ефекти гіперглікемії та кишкових інсулінотропних факторів на відповідь β-клітин.
GIP стимулює секрецію інсуліну лише за наявності гіперглікемії легкого та середнього ступеня (29). Дійсно, GIP, що виділяється у відповідь на прийом жиру, сам по собі не стимулює секрецію інсуліну, слугуючи захистом від невідповідної секреції інсуліну та гіпоглікемії (22). Оскільки інсулінотропна дія GIP залежить від глюкози, з більшими ефектами, що спостерігаються при більш високих концентраціях глюкози, ми підняли глюкозу в плазмі до гіперглікемічних концентрацій (11 мМ), щоб мати можливість вивчити її потенціюючий вплив на секрецію інсуліну у худих та ожирілих дітей.
МЕТОДИ
Предмети.
Були вивчені чотири групи суб'єктів, і їх клінічні та біохімічні характеристики вказані в таблиці 1. Діти до пубертату клінічно пройшли стадію Таннера I без біохімічних ознак статевого дозрівання. Підлітки відповідали етапу Таннера і коливались між III та IV. Зразки плазми для вимірювання естрадіолу та тестостерону також брали як біохімічні маркери розвитку пубертату (табл. 1).
Як показано в таблиці 1, вага (у кілограмах) та ІМТ (кілограми на квадратний метр) були значно більшими у людей із ожирінням. IGF-I був найвищим у худих підлітків порівняно з усіма іншими групами (стор 95-й процентиль, специфічний для віку та статі (на основі кривих процентилю для білих дівчаток та хлопців, підрахованих за першим Національним обстеженням здоров’я та харчування 1971–1974 рр.) (30). Відсоток ідеальної ваги за зростом становив> 150% для дітей із ожирінням та 6). Цей аналіз не виявляє реакційної здатності до гастрину, глюкагону, секретину, холецистокініну, панкреозиміну, мотиліну або VIP і не має перехресної реакції з GLP1. Внутрішньо- та міжаналітична мінливість становила 6,2% та 7,8% відповідно.