Жирні кислоти сприяють розвитку жирової хвороби печінки через порушення регуляції 3-меркаптопірувату

Вільні жирні кислоти (FFA) та їх метаболіти є важливими медіаторами ліпотоксичності, що призводить до прогресування неалкогольної жирної хвороби печінки (NAFLD).

сприяють

Печінка є важливим органом регуляції метаболізму сірководню (H2S), і гомеостаз H2S відіграє важливу роль у ліпотоксичності печінки.

Наведені дані свідчать про те, що β-синтаза цистатіоніну (CBS) та система цистатіонін-γ-ліази (CSE), яка сприяє ендогенному біосинтезу H2S, можуть регулюватися жирними кислотами. Роль системи CBS/CSE у патогенезі НАЖХП була активно досліджена, і система пропонується служити потенційною терапевтичною мішенню для НАЖХП.

3-меркаптопіруват-сульфуртрансфераза (MPST) також є важливим ферментом, який сприяє виробленню H2S, використовуючи 3-меркаптопіруват як субстрат незалежно від піридоксаль-5'-фосфату (PLP), що відрізняється від системи CBS/CSE шляхом використання цистеїну в якості субстрату, який залежить від PLP.

Які нові висновки?

FFAs індукують підвищення регуляції експресії білка MPST у печінці у мишей, що харчуються жирами з високим вмістом жиру (HFD), і у пацієнтів з NAFLD.

Печінковий синтез H2S порушений на моделях NAFLD in vivo та in vitro. Часткове збиття MPST суттєво підвищило рівень H2S, безпосередньо взаємодіючи з та негативно регулюючи CSE.

Частковий нокдаун MPST через доставку аденовірусу короткої шпильки РНК MPST або гетерозиготну делецію гена Mpst суттєво покращив стеатоз печінки у мишей, що годували HFD. Невелике заважаюче РНК-опосередковане збиття MPST зменшує накопичення жиру, тоді як надмірна експресія MPST посилює накопичення ліпідів у клітинах L02, оброблених FFA.

MPST регулює регуляцію шляху зв’язування білка 1c з регулюючими елементами стеролу, фосфорилювання N-кінцевої кінази C-Jun та окислювальний стрес у печінці, який опосередковується інгібуванням CSE/H2S.

Як це може вплинути на клінічну практику в осяжному майбутньому?

MPST може бути потенційною терапевтичною мішенню для НАЖХП.

Інгібування MPST може бути новою терапевтичною стратегією для лікування НАЖХП.

Вступ

Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є найпоширенішим розладом печінки в західних країнах, із поширеністю від 20% до 30% серед загальної популяції.1 2 Хвороба охоплює широкий спектр клінікопатології, починаючи від простого стеатозу і закінчуючи -алкогольний стеатогепатит (НАСГ); остання може надалі прогресувати до цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми.3 4 Кількість хворих на НАЖХП зростає тривожними темпами у всьому світі. Однак його патогенез залишається недостатньо вивченим, але представляє великий інтерес, оскільки сучасні терапевтичні можливості обмежені.

Дані, що з’являються, вказують на те, що потік жирних кислот через печінку збільшується у пацієнтів з НАСГ.5 Вільні жирні кислоти (ФЖК) та їх метаболіти є важливими медіаторами ліпотоксичності через індукцію перенакопичення ліпідів, що спричинює ліпотоксичну гепатоцелюлярну травму та прогресування NAFLD.6 Однак, точні механізми, за допомогою яких FFAs викликають ліпотоксичність, залишаються незрозумілими.