Звіробій індукує метаболізм печінкової лікарської речовини шляхом активації рецептора X прегнани
Лінда Б. Мур
Відділи * Молекулярна ендокринологія, † Стратегічний обмін технологіями, і ‡ Медична хімія, Дослідження та розробка Wellx Wellcome, 5 Moore Drive, Дослідницький трикутний парк, NC 27709
Брайан Гудвін
Відділи * Молекулярна ендокринологія, † Стратегічний обмін технологіями, і ‡ Медична хімія, Дослідження та розробка Wellx Wellcome, 5 Moore Drive, Дослідницький трикутний парк, NC 27709
Стейсі А. Джонс
Відділи * Молекулярна ендокринологія, † Стратегічний обмін технологіями, і ‡ Медична хімія, Дослідження та розробка Wellx Wellcome, 5 Moore Drive, Дослідницький трикутний парк, NC 27709
Г. Брюс Мудро
Відділи * Молекулярної ендокринології, † Стратегічний обмін технологіями, і ‡ Медична хімія, Дослідження та розробка компанії Wellx Wellcome, 5 Moore Drive, Дослідницький трикутний парк, NC 27709
Козетт Дж. Серабджіт-Сінгх
Відділи * Молекулярна ендокринологія, † Стратегічний обмін технологіями, і ‡ Медична хімія, Дослідження та розробка Wellx Wellcome, 5 Moore Drive, Дослідницький трикутний парк, NC 27709
Тімоті М. Вілсон
Відділи * Молекулярна ендокринологія, † Стратегічний обмін технологіями, і ‡ Медична хімія, Дослідження та розробка Wellx Wellcome, 5 Moore Drive, Дослідницький трикутний парк, NC 27709
Джон Л. Коллінз
Відділи * Молекулярна ендокринологія, † Стратегічний обмін технологіями, і ‡ Медична хімія, Дослідження та розробка Wellx Wellcome, 5 Moore Drive, Дослідницький трикутний парк, NC 27709
Стівен А. Клівер
Відділи * Молекулярна ендокринологія, † Стратегічний обмін технологіями, і ‡ Медична хімія, Дослідження та розробка Wellx Wellcome, 5 Moore Drive, Дослідницький трикутний парк, NC 27709
Анотація
Звіробій (Hypericum perforatum) - це рослинний засіб, який широко застосовується для лікування депресії. Недавні клінічні дослідження демонструють, що екстракти гіперікуму посилюють метаболізм різних лікарських засобів, включаючи комбіновані оральні контрацептиви, циклоспорин та індинавір. У цьому звіті ми показуємо, що гіперфорин, що входить до складу звіробою з антидепресивною активністю, є потужним лігандом (Ki = 27 нМ) для рецептора прегнану X, ядерного рецептора-сироти, який регулює експресію цитохрому P450 (CYP) 3А4 монооксигеназа. Лікування первинних гепатоцитів людини екстрактами гіперікуму або гіперфорином призводить до помітної індукції експресії CYP3A4. Оскільки CYP3A4 бере участь в окислювальному метаболізмі> 50% усіх препаратів, наші результати забезпечують молекулярний механізм взаємодії звіробою з лікарськими препаратами та свідчать про те, що екстракти звіробою можуть взаємодіяти з набагато більшою кількістю лікарських препаратів, ніж раніше.
Звіробій - старовинний рослинний засіб, який набув широкої популярності як «природний прозак». Кілька клінічних досліджень свідчать про те, що звіробій такий же ефективний, як і звичайні синтетичні антидепресанти (1–3). Екстракти звіробою активні в кількох поведінкових моделях депресії та інгібують засвоєння серотоніну, дофаміну, норадреналіну та γ-аміномасляної кислоти у синапсах гризунів (4–8). Звіробій - це складна суміш, що складається з понад двох десятків компонентів. Останні дані свідчать про те, що гіперфірин похідного ацилфлороглюцинолу відповідає за більшу частину антидепресантної активності трави. Гіперфорин пригнічує зворотне захоплення нейромедіаторів у синапсах (6–8). Більше того, клінічний вплив звіробою на депресію корелює із вмістом гіперфорину (9).
Як рослинний засіб, звіробій не пройшов суворих клінічних випробувань сучасних кандидатів на наркотики. Кілька нещодавніх звітів містять докази того, що звіробій сприяє метаболізму одночасно введених препаратів, включаючи інгібітор ВІЛ-протеази індинавір, імунодепресант циклоспорин та оральні контрацептиви (10–14). Оскільки кожен з цих препаратів метаболізується цитохромом P450 (CYP) 3A4, монооксигеназою, яка бере участь у метаболізмі багатьох ксенобіотиків, ці результати свідчать про те, що звіробій може індукувати експресію CYP3A4. Відомо, що транскрипція CYP3A4 індукується рядом ксенобіотиків, включаючи такі препарати, як антибіотик рифампіцин, антимікотичний клотримазол, сенсибілізатор інсуліну троглітазон та фенобарбітал барбітурату (15, 16). Збільшення експресії CYP3A4 є основою для низки встановлених взаємодій лікарських засобів (15).
Ми та інші нещодавно описали нового члена сімейства рецепторів стероїдів/гормонів щитовидної залози, який назвали рецептором прегнану Х (PXR), який служить ключовим регулятором транскрипції CYP3A4 (17–21). PXR зв'язується з промотором CYP3A4 і активується дією ряду ксенобіотиків, які, як відомо, індукують експресію CYP3A4. У цьому звіті ми показуємо, що звіробій активує PXR та індукує експресію CYP3A4 в гепатоцитах людини. Більше того, ми визначили гіперфорин як компонент звіробою, відповідальний за активацію PXR. Наші дані демонструють, що PXR може активуватися рослинними продуктами, і пропонують, щоб звіробій слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають ліки, що метаболізуються CYP3A4.
Методи
Реактиви та приготування екстракту звіробою.
Комерційні капсульні препарати звіробою отримували від Nature's Way Products (Springville, UT; 300 мг); Nature's Plus (Мелвілл, Нью-Йорк; 300 мг); і нутрицевтики (для Solaray, Park City, UT; 900 мг). Вміст капсули переносили у флакони з бурштинового скла і екстрагували 1 мл абсолютного етилового спирту (Aaper Alcohol and Chemical, Shelbyville, KY) шляхом легкого перемішування протягом 30 хв. Екстракти центрифугували при 300 × g протягом 5 хв, а спиртовий шар переносили в чисту центрифужну пробірку і недавно центрифугували при 425 × g протягом 30 хв. Екстракти етанолу зливали та зберігали у флаконах із бурштинового скла при −20 ° C. Хімічні речовини та їх джерела такі: гіперфорин (Apin Chemicals Limited, Abingdon, Oxon, UK); аментофлавон та ізокверцитрин (Indofine Chemical Company, Belle Mead, NJ); гіперозид (Research Plus, Bayonne, NJ); кемпферол, лютеолін, мірицетин, кверцетин, кверцитрин, рифампіцин, β-ситостерин (із сої), скополетин та умбеліферон (Sigma); рутин (Acros Organics, дочірнє підприємство Fisher Scientific); гіперицин та псевдогіперицин (Кальбіохім); і SR12813 був синтезований в будинку. Через чутливість багатьох компонентів звіробою до світла екстракції етанолу та приготування та розведення сполук проводили в темряві або при зниженому освітленні.