Автофагія та старіння Підтримка протеому за допомогою фізичних вправ та обмеження калорій

Курт А. Ескобар

1 кафедра кінезіології Каліфорнійського державного університету, Лонг-Біч, Лонг-Біч, Каліфорнія,

Натан Х. Коул

2 Департамент охорони здоров'я, фізичних вправ та спортивних наук, Університет Нью-Мексико, Альбукерке, штат Нью-Мексико,

Крістін М. Мерм'є

Тріша А. ВанДюссельдорп

3 Кафедра науки про фізичні вправи та управління спортом, Університет штату Кеннесо, Кеннесо, штат Джорджия,

Анотація

1. ВСТУП

Старіння - це біологічне явище, яке характеризується на клітинному рівні поступовим накопиченням дисфункціональних білків та пошкоджених органел. Нарахування та агрегація цих неіснуючих компонентів призводить до порушення клітинного гомеостазу, прогресуючої дегенерації та збільшує ризик загибелі клітин (Lopez-Otin, Blasco, Partridge, Serrano, & Kroemer, 2013). Відповідно, було висловлено припущення, що наростаючий збій в регуляторних процесах, необхідних для підтримання, відновлення та обороту дефектних білкових структур та органел, швидше за все, буде основною причиною кумулятивної дезорганізації клітин, пов'язаної зі старінням (Demontis & Perrimon, 2010; Madeo, Zimmermann, Maiuri, & Kroemer, 2015). Автофагія - це еволюційно збережений клітинний шлях ведення домашнього господарства, відповідальний за деградацію неправильно складених білків та виснажених органел, і все частіше демонструється, що він відіграє важливу роль у підтримці клітинного гомеостазу та впливає на тривалість життя та тривалість життя (Filfan et al., 2017; Madeo et al., 2015; Madeo, Tavernarakis, & Kroemer, 2010). Порушена автофагічна здатність сприяє зменшенню тривалості життя і прискорює передчасне старіння у багатьох модельних видів (Alvers et al., 2009; Hars et al., 2007; Juhasz, Erdi, Sass, & Neufeld, 2007; Kang, You, & Avery, 2007; Toth та ін., 2008), в той час як посилена аутофагія сприяла збільшенню довголіття (Demontis & Perrimon, 2010; Eisenberg et al., 2009; Pyo et al., 2013; Simonsen et al., 2008). Більше того, виявляється, що аутофагічна активність природним чином зменшується з віком (Cuervo & Macian, 2014; Donati, Recchia, Cavallini, & Bergamini, 2008; Mejias-Pena et al., 2016), тим самим поступово кидаючи виклик протеостазу і сприяючи накопиченню інутильних клітин компоненти, часто пов’язані зі старінням (Madeo et al., 2015).

Якість внутрішньоклітинного білка одночасно залежить від синтезу білка (Salminen & Kaarniranta, 2009). Таким чином, деградація зайвих і дисфункціональних цитозольних компонентів, що відбувається внаслідок аутофагії, представляє лише один аспект внутрішньоклітинного накопичення білка, який в кінцевому рахунку збалансований регуляторними елементами, що управляють синтезом нових клітинних білків.

Ціль комплексу рапаміцину 1 (TORC1; відомий як mTORC1 у видів ссавців) є центральною регуляторною кіназою, яка регулює клітинний ріст і синтез білка. Цей комплекс стимулюється доступністю поживних речовин (тобто амінокислот), механічним стресом та факторами росту (тобто інсуліноподібним фактором росту 1 [IGF ‐ 1]) і пригнічується через дефіцит поживних речовин, енергетичний стрес та макроциклічний полікетид рапаміцин (Chantranupong et al., 2014; Jung, Ro, Cao, Otto, & Kim, 2010; Meijer, Lorin, Blommaart, & Codogno, 2015). Нещодавно активність TORC1 була пов'язана із тривалістю життя та процесом старіння, завдяки чому постійно спостерігається гальмування шляху TORC1 для підвищення тривалості життя на тваринних та клітинних моделях (Lamming, Ye, Sabatini, & Baur, 2013; Pani, 2011; Xu, Cai, & Wei, 2014). Незважаючи на те, що у різних модельних організмах повідомлялося про помірність тривалості життя TORC1, основні механізми досі не розкриті (Kaeberlein, 2013; Xu et al., 2014). Проте вже давно зрозуміло, що TORC1 служить інгібітором аутофагії, і, таким чином, далі припускають, що аутофагія являє собою ключовий зв'язок між активністю TORC1 і процесом старіння (Pani, 2011; Wei, Zhang, & Cai, 2013; Xu et al., 2014). Тоді шлях TORC1 може вдвічі сприяти згубному накопиченню цитозольних білків, що спостерігається під час старіння, діючи як через регуляцію синтезу білка, так і через регуляцію аутофагічної деградації (Laplante & Sabatini, 2012; Xu et al., 2014).

Показано, що обмеження калорійності (CR) є надійним методом продовження тривалості життя та/або модератором вікових захворювань за допомогою модуляції аутофагічної активності у багатьох модельних видів, починаючи від дріжджів і закінчуючи людиною (Bitto et al., 2016; Morselli et al. ., 2010; Мост, Тості, Редман та Фонтана, 2016). Подібним чином регулярні фізичні вправи давно відомі для сприяння здоровому старінню та пом'якшення вікових захворювань (Booth, Roberts, & Laye, 2012; Bouzid, Filaire, McCall, & Fabre, 2015; Vina, Rodriguez-Manas, Salvador-Pascual, Tarazona ‐Santabalbina, & Gomez ‐ Cabrera, 2016). Хоча механізми, що лежать в основі опосередкованого вправами впливу на довголіття, ще не повністю зрозумілі, вправа також впливає на аутофагічну та активність mTORC1 у моделях гризунів та людей (Halling, Ringholm, Olesen, Prats, & Pilegaard, 2017; He, Bassik, et al. ., 2012; Jamart, Benoit, et al., 2012; Schwalm et al., 2015). Більше того, CR та фізичні вправи впливають на аутофагію та активність mTORC1 за допомогою загальних шляхів у моделях гризунів та людини (Egan et al., 2011; Medina et al., 2015; Ng & Tang, 2013; Tam & Siu, 2014; Watson & Баар, 2014). Хоча в даний час довготермінові наслідки хронічних фізичних навантажень на взаємодію цих протеостатичних систем та довголіття ще не охарактеризовані, сильний вплив фізичних вправ на процес старіння може значною мірою відображати вплив КР, враховуючи їх спільну модулюючу роль в аутофагії та активність mTORC1. Цей огляд обговорить поточну літературу, що стосується аутофагії та активності mTORC1, до процесу старіння та висвітлить докази впливу CR та фізичних вправ на ці регуляторні шляхи, а також пов'язані наслідки для здорового старіння людини.

2. ДОМАШНЕ ДОГЛЯД І СТАРІННЯ: АВТОФАГІЧНО-ПОСЕРЕДЖЕНІ ЕФЕКТИ

Вікове зниження загальної протеолітичної активності спостерігається у широкому діапазоні організмів, і прогресивне накопичення пошкоджених білків з віком широко задокументовано (Demontis & Perrimon, 2010; Liang & Jung, 2010; Martinez-Lopez, Athonvarangkul, & Singh, 2015; Rajawat & Bossis, 2008). Більше того, зафіксовано природний спад аутофагічної функції в деяких конкретних органах і тканинах із настанням віку та спостерігався у ряду модельних видів, включаючи ссавців (Donati et al., 2008; Martinez-Lopez et al., 2015; Mejias ‐ Pena et al., 2016; Phadwal et al., 2012). Дегенеративна втрата аутофагічної активності у вікових клітинах, ймовірно, все більше обмежує здатність клітини підтримувати здорову популяцію протеомів та органел, сприяючи прогресуючій втраті клітинних функцій і, зрештою, прискорюючи загибель клітин (Cuervo & Macian, 2014; Рубінштейн, Marino, & Kroemer, 2011). Хоча механізми, що лежать в основі ескалаційного порушення аутофагічної функції у старіючих клітинах, залишаються недостатньо вивченими, зниження експресії Atg на рівні мРНК та білка було залучено як фактор, що сприяє цьому (Carames, Taniguchi, Otsuki, Blanco, & Lotz, 2010; Lipinski et al. ., 2010; Рубінштейн та ін., 2011). Також повідомлялося, що допоміжні білки, необхідні для індукції аутофагії, такі як Сіртуїн 1 (SIRT1), виявляють аналогічно знижену експресію у вікових клітинах, одночасно зі зменшеною аутофагією (de Kreutzenberg et al., 2010; Rubinsztein et al., 2011). В даний час залишається незрозумілим, чи є ці декременти в Атгс та/або цілях сигналізації вище за течією основним джерелом вікової автофагічної несправності (Martinez-Lopez et al., 2015; Rubinsztein et al., 2011), оскільки це також було припустив, що зниження базальної аутофагії може бути принаймні частково опосередковане надлишком активності TORC1 (Lee et al., 2010; Pani, 2011; Xu et al., 2014).