Багатоцентрові доклінічні консорціуми для покращення перекладу терапії та біомаркерів для

Патрік М. Кочанек

1 Центр досліджень реанімації Safar, Департамент медицини критичної допомоги, Університет Пітсбурзької школи медицини, Пітсбург, Пенсільванія, США

C. Едвард Діксон

2 Центр досліджень реанімації Safar, Департамент неврологічної хірургії, Університет Пітсбурга, Пітсбург, Пенсільванія, США

Стефанія Монделло

3 Відділ біомедичних та стоматологічних наук та морфофункціональної візуалізації, Мессінський університет, Мессіна, Італія

4 Науково-дослідний інститут Оазі (IRCCS), Тройна, Італія

Кевін К. К. Ван

5 Програма з дослідження нейропротеомії та біомаркерів, кафедри психіатрії, неврології та хімії, Університет Флориди, Гейнсвілль, Флорида, США

Одрі Лафренає

6 Кафедра анатомії та нейробіології, Університет Співдружності штату Вірджинія, Річмонд, штат Вірджинія, США

Хелен М. Брамлетт

7 Кафедра неврологічної хірургії, Університет Маямі, Медичний факультет Міллера, Маямі, Флорида, США

В. Дальтон Дітріх

7 Кафедра неврологічної хірургії, Університет Маямі, Медичний факультет Міллера, Маямі, Флорида, США

Рональд Л. Хейс

8 Центр інноваційних досліджень, Центр нейропротеомії та досліджень біомаркерів, Дослідження біомаркерів Баньян, Баньян Біомаркери, Inc., Алачуа, Флорида, США

Дебора А. Стрижка

9 Відділення нейропротекції та нейрореставрації травм мозку, Центр військової психіатрії та нейронауки, Інститут досліджень армії Уолтера Рід, Срібна Спрінг, США

Джаніс С. Гілсдорф

Майкл Катанія

10 Banyan Biomarkers, Inc., Сан-Дієго, Каліфорнія, США

Самуель М. Полояк

11 Кафедра фармації та терапії, Центр клінічних фармацевтичних наук, Університет Пітсбурга, Пітсбург, Пенсільванія, США

Філіп Е. Емпей

12 Департамент фармації та терапії, Центр клінічних фармацевтичних наук та Клінічний поступальний науковий інститут, Університет Пітсбурга, Пітсбург, Пенсільванія, США

Тревіс К. Джексон

Джон Т. Повлішок

6 Кафедра анатомії та нейробіології, Університет Співдружності штату Вірджинія, Річмонд, штат Вірджинія, США

Анотація

Вступ

Використовуючи декілька доклінічних моделей у мультицентровому дизайні, OBTT встановив дві основні цілі розвитку та вдосконалення терапії ЧМТ (1) для виявлення найбільш перспективних методів лікування - тих, що мають сильний корисний ефект для моделей, які можуть бути успішними для всіх ЧМТ. фенотипів у звичайному рандомізованому контрольованому дослідженні (RCT) на людях та (2) для виявлення методів лікування, які демонструють модельну залежність, яка може допомогти орієнтувати прецизійну медицину на основі терапевтичних досліджень у пацієнтів із специфічними анатомічними фенотипами ЧМТ.

Ми також наклали оцінку сироваткових біомаркерів при пошкодженні головного мозку, зокрема двох у поточній клінічній розробці/тестуванні (тобто гліальний кислий фібрилярний білок [GFAP] та убиквітин карбокси-кінцева гідролаза-1 [UCH-L1]), намагаючись генерувати надійні та суворі доклінічні докази їх використання в якості сурогатних кінцевих точок для прогнозування клінічних результатів та терапевтичної вигоди (тобто тестування їх терапевтичної цінності). Другою метою OBTT, пов’язаною з біомаркерами, є створення сховищ зразків крові та тканин мозку, щоб полегшити можливості для старих досліджень з метою тестування нових кандидатів на біомаркери TBI. Зусилля та досягнення OBTT сприяють ролі та корисності доклінічних консорціумів у TBI та припускають, що OBTT лише подряпав поверхню потенціалу цього підходу. Опубліковано декілька оглядів та оновлених відомостей щодо результатів ОБТТ (10, 17, 18). У цьому огляді ми спираємось на уроки, отримані в результаті роботи БТТ, та зосереджуємося на тому, як можна використовувати його підхід для оптимізації майбутнього розвитку терапії на основі консорціуму та скринінгу біомаркерів, щоб полегшити майбутні трансляційні успіхи.

Міркування щодо проектування інфраструктури доклінічних консорціумів TBI

Моделі скринінгу

Цілеспрямований доклінічний підхід консорціуму також піддається вивченню легкого ЧМТ та/або повторюваного легкого ЧМТ. OBTT спрямовував усі свої зусилля на оцінку терапевтичного впливу на результати, оцінені приблизно через 1 місяць після травми. Враховуючи інтерес до довгострокових результатів, хронічної травматичної енцефалопатії (КТР) та зв’язків між ЧМТ та нейродегенеративними захворюваннями, необхідні дослідження, що оцінюють результати набагато більшої тривалості. Дослідження до 1-річного результату проводились як у FPI, так і в CCI (21, 22). Подальше обговорення питання тривалості результатів буде подальшим у розділі про терапевтичне тестування. Нарешті, OBTT або інші багатоцентрові консорціуми TBI можуть легко включати додаткові поведінкові результати для вивчення зв'язку між TBI та посттравматичним стресовим розладом та його лікуванням.

Кінцеві точки ефективності при скринінгу терапії

У OBTT велика думка була приділена розробці підходу для порівняння терапевтичної ефективності між моделями. Для досліджень на щурах була розроблена 66-бальна бальна матриця, яка однаково зважувала кожну модель (максимум 22 бали в кожній моделі) та враховувала загальноприйняті результати, які вже використовувались на кожному сайті. Були обрані результати, якими можна керувати під час скринінгового підходу, включаючи оцінки рухового тестування, когнітивного тестування та гістології (10, 11).

- Рухове тестування: Оскільки підходи до моторних тестів відрізнялися в різних центрах, кожному сайту було дозволено використовувати встановлені тести рухової функції.

- Когнітивне тестування: Тестування водного лабіринту Морріса (MWM) використовувалось для оцінки когнітивних результатів на кожному місці - з огляду на те, що воно вже застосовувалося до кожної моделі щурів у кожному центрі. Однак існували розбіжності в деталях підходу до тестування ШМ на кожному сайті, які знову не були змінені. Враховуючи важливість пізнання для досягнення сприятливих результатів у клінічних випробуваннях, воно було зважене найвище, максимум 10 з 22 балів у кожній моделі, призначені для тестування на ШММ.

- Гістологія: Об’єм ураження та втрата напівкулі (CCI та PBBI) або кортикальної (FPI) тканини були гістологічними результатами, оціненими для досліджень на щурах у OBTT.

Ці результати вимірювання були обрані з урахуванням їх широкого досвіду в галузі TBI та регулярного використання на кожному сайті. Тим не менше, безліч додаткових когнітивних та поведінкових інструментів оцінки результатів були використані при ЧМТ, і вони доступні, включаючи кондиціювання страху, розпізнавання нових об'єктів, тестування на відкритому полі, підвищення рівня лабіринту та тестування на примусове плавання серед інших (24). Беручи до уваги широкий досвід, який MWM мав у галузі TBI, та його регулярне використання на кожному сайті, це був логічний вибір. Тим не менше, набір завдань на когнітивні результати може також забезпечити більшу можливість виявити сприятливі ефекти, враховуючи те, що потужний корисний ефект терапії на когнітивні результати був напрочуд обмежений у початковій роботі OBTT. Скупчення когнітивних тестів результатів може також краще відображати функціональне відновлення, яке спостерігається у людей - оскільки шкала результатів Глазго, яка використовується в даний час інструментом результатів для клінічних випробувань при важкій ЧМТ, є загальним інструментом оцінки - і його аналог у моделях гризунів залишається невизначеним. Таким чином, окрім підходів до скринінгу, які в даний час використовуються OBTT, у майбутніх проектах консорціуму можуть бути бажаними альтернативні завдання поведінки.