Бактеріальні метаболіти з низькою молекулярною вагою у взаємодії господар-мікроб

* Відповідний автор:

Анотація

Огляд дає уявлення про властиві біологічним властивостям бактеріальних метаболітів - низькомолекулярні фенілкарбонові кислоти (PCA), включаючи бензойну кислоту (BA), p-гідроксифенілактову кислоту (HPLA), фенілактову кислоту (PLA), p-гідроксифенілуксусну кислоту (HPAA) ), Фенілоцтової кислоти (PAA) та фенілпропіонової кислоти (PPA). Було продемонстровано, що бактерії з мікрофлори людини - переважно анаероби - можуть метаболізувати ароматичні амінокислоти в PCA, а PCA здатні пригнічувати ріст і розповсюдження інших бактерій, вступаючи в конкурентні взаємодії в межах мікробних асоціацій. Автори припускають, що в товстій кишці людини, де концентрація мікробних метаболітів досягає біологічно активного рівня, PCA можуть надавати не тільки місцеві, але й системні ефекти, отже будь-яке відхилення від існуючого складу мікробних асоціацій може потенційно призвести до порушення звичного балансу PCA і поява PCA з протилежними біологічними властивостями. Наявні опубліковані дані, а також результати власних досліджень дозволили нам обґрунтувати новий підхід, спрямований на розробку нових терапевтичних стратегій, заснованих на регулюванні місцевого та системного балансу мікробних ароматичних метаболітів в організмі людини.

Ключові слова

СКОРОЧЕННЯ

PCA - фенілкарбонові кислоти
BA - бензойна кислота
HPLA - п-гідроксифенілактова кислота
PLA - фенілактова кислота
HPAA - п-гідроксифенілацтова кислота
PAA - фенілоцтова кислота
PPA - фенілпропіонова кислота
BAA - бензаміно-оцтова кислота
AMM - Ароматичні мікробні метаболіти
АТФ - аденозиновий трифосфат
SB - Бензоат натрію
АФК - реактивні види кисню
LPS - ліпополісахарид
iNOS - індукована NO-синтаза
МСТ - монокарбоксилатні транспортери
MFS - головний фасилітатор, супер сім'я
HA - гіпурова кислота
NOAEL - Відсутній рівень побічних ефектів
MIC - мінімальна інгібуюча концентрація
MBC - мінімальна бактерицидна концентрація
MFC - мінімальна фунгіцидна концентрація

ВСТУП

Добре налагоджене та збалансоване біологічне взаємозв'язок між макро- та мікроорганізмами сформувалося в процесі еволюції. Тим часом це явище навряд чи враховується в контексті клінічних досліджень, оскільки традиційно дослідження та опис біохімічних та сигнальних процесів проводяться окремо для макроорганізму та заселення його мікрофлорою. Це пов’язано здебільшого з інертністю медичної науки, яка постійно повторює помилкове сприйняття розбіжних біохімічних шляхів регулювання про та еукаріотичних організмів, нехтуючи їх постійною коеволюцією.

Ми вважаємо, що подальший прогрес у клінічній науці неможливий без урахування ролі життєдіяльності мікрофлори людини, прожитості та взаємозв'язку з метаболізмом людини, без виявлення загальних сигнальних шляхів, що передбачають ключову роль мікробних метаболітів у патогенезі як інфекційних, так і неінфекційних (таких як онкологічні, ендокринні, психічні та ін.) хвороби. Клінічна мікроекологія, яка є новою сферою медичної науки, є найбільш підходящим терміном, що охоплює всі перелічені вище аспекти.

Цей дефіцит знань з мікроекології найболючіше проявляється в анестезіології та медицині критичної та невідкладної допомоги. Сепсис залишається головною прямою причиною смерті у відділеннях інтенсивної терапії, незважаючи на інтенсивне використання багаторівневого та багатокомпонентного моніторингу, найбільш потужних антимікробних засобів та технологій заміщення органів hitech [1-5]. Активні дослідження ароматичних мікробних метаболітів та їх потенційна роль у танатогенезі проводяться в Лабораторії метаболізму людини в критичних станах (МКС) ННІ загальної реанімації ім. Неговського [6].

Показано, що прості хімічні сполуки діють як сигнальні молекули та біорегулятори в мікробному співтоваристві, представляючи найбільш архаїчний механізм авторегуляції та міжклітинного зв'язку, так званий кворум-зондування [7]. В процесі еволюції низькомолекулярні сполуки забезпечили свою основну роль в метаболізмі людини, достатньо згадати деякі гормони (такі як ендогенні катехоламіни, гормони щитовидної залози), нейромедіатори (серотонін, γ-аміномасляна кислота), тканини та мітохондріальний метаболізм автокрин регулятори (NO) тощо.

Прості хімічні сполуки можуть зіграти важливу сполучну роль у взаємозв'язку між бактеріальним та людським метаболізмом. Наприклад, адреналін та інші катехоламіни виявились залученими до міжбактеріального спілкування, а також до взаємодії бактерій з макроорганізмом [8,9]. Попередні дані про встановлені профілі живих мікроорганізмів екзометаболітів у сироватці крові людини вже опубліковані [6,10,11]. Комплексні дослідження мікробних метаболітів в біологічних рідинах і тканинах людини представляються найбільш перспективним підходом для подальшого глибшого розуміння потенційного впливу мікроекологічних порушень на організм людини, що миттєво виявляється через порушення балансу екзометаболітів.

КЛІНІЧНО ДОПОВІДНІ ФЕНІЛКАРБОКСИЛОВІ КИСЛОТИ

Більше того, ми встановили пряму кореляцію між сукупним вмістом PCA у сироватці крові та тяжкістю захворювання [10]. Кількісна оцінка деяких РСА була успішно використана в клінічній практиці для верифікації сепсису (патент на винахід № 2423704 RU), хоча глибше розуміння та краще розуміння конкретних ролей та механізмів дії мікробних екзометаболітів у метаболізмі людини все ще попереду [14-17].

Бензойна кислота - найповніше представлена в доступних публікаціях - обрана як модель для теоретичного аналізу різноманітних біологічних властивостей PCA.

Бензойна кислота

Біологічні властивості: Чиста бензойна кислота (CAS № 65-85-0;? 6? 5. Молекулярна маса 122.13) - це безбарвна і біла кристалічна речовина з 122º? плавлення і 249º? точки кипіння, погано розчиняються у воді (2,9 г розчиняється в 1 л води при tº = 20º?). Бензойна кислота (БА) та її солі зазвичай виявляються методами спектрофотометрії, газової та рідинної хроматографії [18].

БА природним чином синтезується бактеріями, рослинами та грибами. Високі концентрації БА виявлені у ферментованих молочних продуктах, значна кількість БА виробляється Лактобактеріями з гіпурової кислоти та накопичується як кінцевий продукт біологічного розкладу фенілаланіну (Рисунок 2) [15,18,19].

Малюнок 3: Взаємозв’язок між ендогенними та мікробними катаболічними шляхами синтезу PCAS із фенілаланіну та тирозину у людей [14].

Хоча бактерії використовують деякі PCA, зокрема гідроксифенілпропіонову кислоту (HPAA) та p-гідроксифенілпропіонову кислоту (p-HPPA) як попередники синтезу фенілаланіну, тирозину та триптофану [32].

Було показано, що вищі організми втрачають здатність виробляти деякі метаболіти в тісному спільному проживанні з мікрофлорою в процесі коеволюції. На малюнку 3 показаний приклад анаеробного утворення коричної, гідроксикинамічної, фенілпропіонової та гідроксифенілпропіонової кислот виключно бактеріями.