Бетулін - огляд тем ScienceDirect

Пов’язані терміни:

  • Урсолова кислота
  • Люпеол
  • Тритерпеноїд
  • Бетулінова кислота
  • Лупане
  • Альдегід
  • Тритерпен
  • Зниження берези
  • [Альфа]

Завантажити у форматі PDF

бетулінова кислота

Про цю сторінку

Останні розробки щодо синтезу та застосування похідних бетуліну та бетулінової кислоти як терапевтичних засобів

Вступ

Бетулін та бетулінова кислота - це пентациклічні тритерпенові природні продукти, які спостерігаються як вторинні метаболіти у понад 200 різних типах рослин, повсюдно розподілених по рослинному царству [1,2]. Бетулін, бетулінова кислота та їх похідні виявляють безліч фармакологічних властивостей, починаючи від протипухлинної, протизапальної, протипаразитарної та проти ВІЛ активності [3–12]. Одним із широко визнаних аналогів бетулінової кислоти є Бевірімат, який, як було встановлено, інгібує ВІЛ за новим механізмом дії, відомим як інгібування дозрівання вірусу. Ця молекула досягла фази II клінічних випробувань для лікування ВІЛ і спочатку була розроблена Panacos Pharmaceuticals.

Завдяки успіху Бевірімату було здійснено численні дослідницькі ініціативи з метою оцінки ефективності аналогів бетуліну як різних класів терапевтичних засобів, і було визначено кілька головних цілей з безліччю механізмів дії для подальшого розвитку. На основі обширних протипухлинних досліджень було встановлено, що бетулінова кислота викликає апоптоз шляхом прямої регуляції мітохондріальних шляхів та збільшення продукування каспази-3 [3–12]. Хоча основний механізм недостатньо добре зрозумілий, відомо, що бетулінова кислота викликає антиангіогенну реакцію. Відомо, що бетулінова кислота впливає на імунорегуляцію in vivo, а також зупиняє клітинний цикл у фазі G2/M [3–12]. Крім того, повідомляється, що бетулінова кислота зменшує окислювальний стрес та демонструє захисний ефект in vivo на індукований дексаметазоном апоптоз тимоцитів [13]. Бетулін також інгібує шлях TLR4/NF-κB, що згодом призводить до зменшення пошкоджень нирок [14], печінки та легенів [15] у септичних щурів. Бетулінова кислота також виявляє захисний ефект проти коліту у мишей [16] .

Структури бетуліну 1, бетулінова кислота 2, бетулонова кислота 3, аллобетулін (ізомер бетуліну) 4, і Бевірімат 5 показані на рис. 2.1. На цьому малюнку також зображена схема нумерації, а також найменування кілець для загального розуміння протягом останньої частини цієї глави. Як очевидно, бетулін є пентациклічним тритерпеном, і п’ять кілець мають маркування A – E. Ця молекула має 10 хіральних центрів, первинний спирт при С28, вторинний спирт при С3 і 1,1-дизаміщений алкен між С20 – С29.

Рис. 2.1. Похідні бетуліну.

Хоча бетулін в достатній мірі, і його можна дуже легко виділити з кори берези (у

Завдяки різноманітним біологічним та матеріальним властивостям аналогів бетуліну було повідомлено про величезну кількість досліджень цих молекул, і ця тема була широко розглянута [3–12]. Одна із значних проблем, пов’язана з розробкою аналогів бетуліну як терапевтичних засобів, пов’язана з обмеженою розчинністю цих похідних у водних середовищах. Відповідно, декілька груп вирішили цю проблему шляхом дериватизації спиртової групи на C3 та/або позиції первинного алкоголю C28 у бетуліні або на кислотній частині C28 у бетуліновій кислоті як ефіри, аміди, карбамати, сечовини, гідроксамати, сульфати, сульфобетіни, фосфати тощо [26–58]. Ефіри/аміди бетуліну та бетулінової кислоти були дуже добре вивчені, і для поліпшення їхнього розчинного профілю було синтезовано декілька похідних, таких як ефіри урацилу, ефіри гліцерилу, сапоніни, аміди, пов'язані амінокислотами тощо [3–12]. Цей огляд зосереджений головним чином на хімічних маніпуляціях з бетуліном у положеннях С3, С20 та С28, а також на кільцях А та Е, за винятком дериватизацій, згаданих вище, і аж ніяк не є вичерпним.

Основні моменти пентациклічних тритерпеноїдів у налаштуваннях раку

Хорхе А.Р. Сальвадор,. Йонкуй Цзін, у Дослідженнях хімії природних продуктів, 2014

Бетулін і бетулінова кислота

Бетулін 1 це ПТ, який існує у кількох видів рослин, таких як Betula sp., де на нього припадає до 90% від загальної кількості ізольованих продуктів [23]. Бетулін 1 легко ізолюється, представляючи важливе джерело для виробництва БА 2 та інші активні сполуки [24]. Бетулін 1 було виявлено, що він неактивний або слабо активний щодо деяких клітинних ліній раку, таких як меланома (MEL-2), епідермоїдна карцинома (KB) [25], лейкемія (HL60, U937, K562), нейробластома (GOTO, NB-1), простата (PC-3), легені (NCI-H460) та гепатома (SK-HEP-1) [26,27]. Протипухлинна активність бетуліну 1 спостерігали у клітинних лініях пухлин людини нейробластоми (SK-N-AS), гліоми (C6), рабдоміосаркоми-медуллобластоми (TE671), товстої кишки (HT-29), молочної залози (T47D, MCF7), щитовидної залози (FTC238), легені ( A549), множинна мієлома (RPMI8226), лейкемія (Jurkat 1E.6), шийка матки (HeLa) та гепатома (Hep G2) [26,28,29]. Спостережувані відмінності, ймовірно, зумовлені специфічністю клітинного типу. У первинних культурах мультиформних карцином яєчників, шийки матки та гліобластоми - бетулін 1 показав цитотоксичний ефект, навіть більш виражений, ніж у стабільних клітинних лініях раку [28] .