Час серйозно поставитися до епігенетичної спадщини European Journal of Human Genetics
Багаті збори з минулого
Будь-яке дослідження ефектів трансгенерації потребує інформації від поколінь, і це непросто отримати у людей. Існує мало досліджень щодо впливу впливу бабусь і дідусів на результати їхніх онуків, але одне з таких досліджень, 1 про яке повідомляється на сторінках 682–688 цього питання, зобов’язує нас зіткнутися з можливістю епігенетичного успадкування за чоловічою лінією. У цьому полягає важливість роботи людських генетиків роботи Кааті, Бигрена та Едвінссона з університету Умеа, Швеція. Спираючись на свій інтерес до раннього впливу поживних речовин на серцево-судинну смертність, вони використали записи щорічного врожаю від ізольованої громади на півночі Швеції, яка сягає 1799 року, щоб дослідити наслідки наявності їжі протягом трьох поколінь.
Раніше робота 2 команди над когортою, народженою в 1905 році, показала значний вплив наявності їжі протягом періоду повільного зростання (ПГП) безпосередньо перед статевим дозріванням діда по батькові на тривалість життя пробандів. Дефіцит їжі у ДГП дідуся був пов’язаний із значно продовженим виживанням його онуків на довгі роки, тоді як надлишок їжі був пов’язаний із сильно скороченою тривалістю життя онуків. Є лише чотири можливих пояснення; хромосомна передача епігенетичних модифікацій, спричинених харчуванням, інтенсивний генетичний відбір через диференційоване виживання/фертильність, статистична химерність або прихована упередженість, що спричиняє хибну асоціацію, або якийсь механізм успадкування, який ще не відкрито. У цьому дослідженні 1 Кааті та його колеги розширили вибірку двома новими когортами, народженими у 1890 та 1920 роках, щоб мати можливість конкретно розглянути серцево-судинні та пов'язані з діабетом смертні випадки. Останній результат був обраний, оскільки відбиті гени були причетними до ризику діабету.
Що може бути?
Правдоподібність епігенетичного успадкування
Одним із випробувань причинно-наслідкового характеру асоціації є біологічна правдоподібність. Існує явне небажання серйозно сприймати можливість епігенетичного успадкування людини, незважаючи на експериментальні дані у ссавців. 3,4,5,67 Навіть нещодавня „модель реостатів” для швидкої та оборотної форми еволюції, що залежить від відбитків, 8 визнаючи потенціал неменделівських чи трансгенераційних ефектів, не дає змоги запропонувати будь-який механізм.
Частиною небажання сприймати ідею епігенетичного успадкування може бути недовіра до будь-якої гіпотези із смаком Ламарка, але головною причиною стала відсутність вагомих людських спостережень та правдоподібний молекулярний механізм, який можна було б дослідити експериментально. Коли я вперше запропонував 9, що відбиті гени є хорошими кандидатами для опосередкування пов'язаних з харчуванням ефектів трансгенерації на ріст, мало було відомо про встановлення або стирання відбитків, і не було опублікованих даних про людей, які оцінювали б харчові впливи за чоловічою лінією. Передача по жіночій лінії завжди відкрита для більш ніж однієї інтерпретації, оскільки одне покоління перебуває всередині іншого, що дозволяє каскад трансплацентарних метаболічних ефектів протягом поколінь.
Можлива модель
Кааті та його колеги справедливо зазначають, що якщо задіяні імпринтовані гени, то імпринтований домен INS – IGF2 – H19 є хорошим кандидатом. Це відбиток по батькові (тобто гаметичні відбитки встановлюються під час сперматогенезу) 10, а варіація в INS VNTR, принаймні, пов'язана з ризиком діабету (обох типів). 11,12 Доречними є людські дані, які показують, що дані батька не передається Алель INS VNTR може впливати на вплив переданої алелі на ризик діабету у дитини (у цьому випадку тип 1), 11 вказуючи на те, що механізм трансгенерації може діяти на імпринтованому домені INS – IGF2 – H19. Навіть якщо ми визнаємо, що деякі епігенотипи передаються і можуть регулювати експресію генів у цьому домені, питання залишається; що робить регулювання і чи може воно правдоподібно діяти в яєчках хлопчика під час його SGP, скажімо, від 8 до 11 років?
Введіть BORIS (Brother Of the Regulator of Imprinted Sites), новий специфічний для чоловічої статі білок, пов'язаний з епігенетичними подіями перепрограмування. 13,14 BORIS поділяє той самий ДНК-зв'язуючий домен, що і CTCF, ізоляторний білок, який бере участь у зчитуванні відбитків в контрольній області імпринтування між IGF2 та H19, серед багатьох функцій. 15 CTCF експресується повсюдно в сомі і є абсолютно необхідним для виживання клітин, роль, яку, швидше за все, виконує BORIS у первинних сперматоцитах яєчка, де CTCF замовчується. Що найважливіше, BORIS регулюється в первинних сперматоцитах, щоб приглушити при активації CTCF у постмейотичних клітинах статевої лінії. Крім того, цей перехід експресії від BORIS до CTCF відбувається у поєднанні зі стиранням та відновленням знаків метилювання відповідно, як візуалізується антитілами проти 5 мС. 13 Наскільки безпосередньо цей перемикач у експресії генів бере участь у перепрограмуванні відбитків, ще потрібно визначити.