COG1410, новий міметик аполіпопротеїну-Е, покращує функціональне та морфологічне відновлення у щурів
Олена Олександрівна Туховська
1 Відділення Інституту біоорганічної хімії ім. Шемякіна та Овчиннікова РАН, Московська область, Росія
Олексій Ю. Юкін
1 Відділення Інституту біоорганічної хімії ім. Шемякіна та Овчиннікова РАН, Московська область, Росія
Хохлова Оксана Миколаївна
1 Відділення Інституту біоорганічної хімії Шемякіна та Овчиннікова РАН, Московська область, Росія
Аркадій Миколайович Мурашев
1 Відділення Інституту біоорганічної хімії Шемякіна та Овчиннікова РАН, Московська область, Росія
Михайло П. Вітек
2 Неврологічний відділ, Медичний факультет, Медичний центр Університету Дьюка, Дарем, Північна Кароліна
3 Cognosci Inc., Парк дослідницьких трикутників, Північна Кароліна
Анотація
Аполіпопротеїн Е (апоЕ) - це основний аполіпопротеїн, синтезований у мозку у відповідь на пошкодження з відомими нейропротекторними ефектами, що діють через антиоксидантні, протизапальні, антиекситоксичні та нейротрофічні механізми. Раніше ми продемонстрували, що COG1410, апоЕ міметичний пептид, надає нейропротекторну та протизапальну дію на мишачій моделі черепно-мозкової травми (ЧМТ). Як і при ЧМТ, ішемічно-реперфузійна травма є компонентом гострого інсульту, який виявляє фармакогенетичну асоціацію з геном APOE4. Використовуючи модель внутрішньопросвітньої середньої мозкової оклюзії (MCAO) у щурів, ми виявили, що одноразове внутрішньовенне введення COG1410 через 120 хв після MCAO значно покращило вестибуломоторну функцію, зменшило асиметрію опорно-рухового апарату після інсульту та зменшило обсяг інфаркту іпсилатеральної півкулі. Ці результати підтверджують подальше дослідження нового апоЕ-міметичного пептиду, COG1410, як терапевтичного лікування інсульту.
Аполіпопротеїн Е (ApoE) - це 299-амінокислотний білок, що має зростаючий перелік функцій у людини. Хоча спочатку ApoE описували як транспортну та цілеспрямовану молекулу для ліпопротеїнів (Mahley, 1988), також були продемонстровані критичні ролі ApoE у цілісності ЦНС, функціонуванні та відновленні після травми (Strittmatter and Roses, 1996; Arendt et al., 1997; Ласковіц та ін., 1998). Крім того, алель епсилон-4 (e4) гена APOE є основним фактором ризику найпоширенішої спорадичної форми хвороби Альцгеймера (AD; Corder et al., 1993). На відміну від цього, успадкування більш частого алеля e3 або рідшого алеля e2 знижує ймовірність розвитку AD (Corder et al., 1994; Farrer et al., 1997). У мозку білок апоЕ синтезується переважно астроцитами та мікроглією. Нейрони експресують апоЕ на нижчих рівнях, ніж астроцити, у відповідь на різні фізіологічні та патологічні стани (Huang et al., 2001; Harris et al., 2003; Brecht et al., 2004; Chang et al., 2005). АпоЕ, що утворюється в клітинах, що оточують дрібні кровоносні судини, може підтримувати цілісність і нормальну функцію гематоенцефалічного бар'єру (BBB; Xu et al., 2006). Дефіцит ApoE пов'язаний з недостатністю функції, що спостерігається при підвищеній проникності судин (Fullerton et al., 2001; Methia et al., 2001).
Нейропротекторні ефекти ApoE пов'язані з безліччю механізмів, включаючи антиоксидантні, протизапальні, антиекситоксичні та нейротрофічні механізми (Nathan et al., 1994; Miyata and Smith, 1996; Laskowitz et al., 1997, 2001; Lomnitski et al., 1999; Лінч та ін., 2001, 2003, 2005; Аоно та ін., 2002, 2003; Колтон та ін., 2002). Ці звіти вказують на роль апоЕ у відновленні після мозкової травми. Однак, незважаючи на свої корисні властивості для нейропротекції, димерно-апоЕ-комплекси не мають безпосереднього терапевтичного потенціалу. Через великий розмір димеру, який становить близько 68 кДа, апоЕ не легко перетинає ВВВ, що робить його менш корисним для фармакологічного лікування хвороби ЦНС (Linton et al., 1991).