Дієтозалежна функція позаклітинного матриксу протеоглікану Lumican при ожирінні та глюкозі

Г. Вольф

1 Метаболізм та пластичність стовбурових клітин DKFZ Junior Group, Німецький центр дослідження раку, Гейдельберг, Німеччина

А.Є.Таранко

1 Метаболізм і пластичність стовбурових клітин DKFZ Junior Group, Німецький центр дослідження раку, Гейдельберг, Німеччина

І. Мелн

Дж. Вайнманн

2 Гейдельберзька університетська лікарня, кафедра інфекційних хвороб/вірусології, Центр BioQuant, Гейдельберг, Німеччина

Т. Сіймонсма

3 відділ хронічного запалення та раку, Німецький центр дослідження раку (DKFZ), Гейдельберг, Німеччина

С. Лерч

Д. Хайде

3 відділ хронічного запалення та раку, Німецький центр дослідження раку (DKFZ), Гейдельберг, Німеччина

А.Т. Біллетер

4 Кафедра загальної, вісцеральної та трансплантаційної хірургії, Гейдельберзький університет, Гейдельберг, Німеччина

Д. Тьюс

5 Відділ дитячої ендокринології та діабету, Кафедра педіатрії та медицини підлітків, Університетський медичний центр, Ульм, Німеччина

Д. Круніч

6 Установа світлової мікроскопії, Німецький центр дослідження раку (DKFZ), Гейдельберг, Німеччина

П. Фішер-Посовський

B.P. Мюллер-Штіх

С. Герциг

7 Центр Гельмгольца, Мюнхен, Інститут діабету та раку IDC, Нойберг, Німеччина

8 Спільна програма трансляційного діабету Гейдельберг-IDC, Університетська лікарня Гейдельберга, Гейдельберг, Німеччина

Д. Грімм

9 Німецький центр досліджень інфекцій, партнерський сайт Гейдельберг, Німеччина

М. Хайкенвальдер

3 відділ хронічного запалення та раку, Німецький центр дослідження раку (DKFZ), Гейдельберг, Німеччина

W.W. Као

10 Кафедра офтальмології Університету Цинциннаті, Цинциннаті, штат Огайо, США

А. Веджопулос

Анотація

Об’єктивна

Реконструкція позаклітинного матриксу необхідна для розширення жиру при підвищеному споживанні калорій. У свою чергу, загальмована здатність до розширення завдяки відхиленому відкладенню колагену сприяє резистентності до інсуліну та прогресуванню до метаболічного синдрому. Роль малої, збагаченої лейцином протеоглікану Lumican, при неалкогольній жировій хворобі печінки, що викликається метаболізмом, викликає інтерес до подальшого розуміння її ролі у ожирінні, спричиненому дієтою, та метаболічних ускладненнях.

Методи

Абляція гена Lumican (Lum -/-) у всьому тілі та аденоасоційована вірусна опосередкована надмірна експресія використовувались у поєднанні з контролем або дієтою з високим вмістом жиру для оцінки енергетичного балансу, гомеостазу глюкози, а також стану здоров’я та реконструкції жирової тканини.

Результати

Встановлено, що люмікан особливо збагачений стромальними клітинами, виділеними з білої жирової тканини гонад. Так само мишачий та людський вісцеральний жир продемонстрував значне збільшення рівня люмікану порівняно з жиром із підшкірного депо. Нульові самки мишей Lumican демонстрували помірно збільшену жирову масу, знижену чутливість до інсуліну та підвищення рівня тригліцеридів печінки залежно від дієти. Ці зміни збіглися із запаленням у жировій тканині та не мали явних наслідків при розширюваності жирової тканини, тобто утворенні адипоцитів та гіпертрофії. Надмірна експресія люмікана у вісцеральному жирі та печінці призвела до покращення чутливості до інсуліну та кліренсу глюкози.

Висновки

Ці дані вказують на те, що Lumican може представляти функціональний зв'язок між позаклітинним матриксом, гомеостазом глюкози та особливостями метаболічного синдрому.

1. Вступ

Розширення жирової тканини перед надлишком калорій ініціює супутні процеси, включаючи ангіогенез, запалення та ремоделювання позаклітинного матриксу (ECM) [1], [2]. Постійний жировий ріст сприяє ожирінню, прогресуванню до метаболічного синдрому та діабету 2 типу. Регуляція чутливості до інсуліну як патогенного фактора в метаболічному синдромі є важливою метою, що рухає поточні та майбутні терапевтичні методи лікування [1], [3], [4]. "Гіпотеза розширюваності" передбачає, що накопичення жиру в органах поза жирової тканини призводить до загибелі клітин, запалення та резистентності до інсуліну, що забезпечує одне пояснення стійкості до інсуліну, обумовленої ожирінням, а також чутливості до інсуліну ожиріння [4], [5], [6].

Моделювання ECM у жировій тканині вимагає взаємних процесів депонування нових матриксних білків, головним чином колагенів, та розщеплення за допомогою протеаз, таких як матричні металопротеїнази (MMP) [4]. Більше того, змінена експресія колагену може безпосередньо поліпшити метаболічне здоров'я, як повідомляється про масу тіла, чутливість до інсуліну та тригліцериди печінки у колагенових VI-нульових мишей з ожирінням [7]. Невеликий багатий лейцином протеоглікан Lumican (Lum) пов'язує колаген і пов'язаний з процесами відновлення в багатих колагеном сполучних тканинах [8], [9], [10]. Показано, що просвіт зв’язується безпосередньо з ММР та інтегринами, зменшує активність ММР та уповільнює прогресування пухлини [11], [12]. Просвіт також взаємодіє із запальними клітинами через інтегрини та сприяє диференціації фіброцитів при стимуляції фактором некрозу пухлини альфа (TNFα) [13], [14]. Недавні звіти стосуються Lum як маркера фіброзного прогресування при неалкогольній жировій хворобі печінки (NAFLD) та неалкогольному стеатогепатиті (NASH) [15], [16], [17]. У пацієнтів з НАЖХП та НАСГ швидкість дробового синтезу печінкового колагену, яка є встановленим корелятом прогресування фіброзної хвороби, корелюється із збільшенням рівня просвіту в плазмі, що припускає, що Люм може бути розроблений як діагностичний засіб для вимірювання фіброзу печінки та стадії НАЖХП/НАСГ [16].