Діуретична стійкість у кардіо-нефрологічній ролі фармакокінетики, гіпохлоремії та нирок
Кафедра медицини та наук про здоров'я
Університет Молізе, Via de Sanctis
IT – 86100 Кампобассо (Італія)
Статті, пов’язані з "
- Електронна пошта
Анотація
Вступ
Серцева недостатність (СН) - це широко поширений та інвалідний клінічний стан із значним навантаженням на госпіталізацію та витрати на охорону здоров’я, особливо у людей похилого віку [1, 2]. Петльові діуретики (ЛД) є основною терапією для зменшення симптомів застійних явищ та госпіталізацій, на жаль, без впливу на прогресування захворювання [3]. Крім того, ефективність діуретиків часто зменшується в довгостроковій перспективі [4] (рис. 1А). Основні механізми недостатньо вивчені і можуть включати посилене зворотне захоплення натрію в дистальних канальцях [5] або зміну чутливості до хлоридів [6, 7].
Рис. 1.
A Зміни фракції виведення натрію з сечею у відповідь на введення фуросеміду. Зсув кривої доза-відповідь виявляється у пацієнтів із ХСН. Взаємозв'язок між хлоридом сироватки та ймовірністю розвитку діуретичної резистентності (перераховано у Hanberg et al. [22]).
Для подолання діуретичної резистентності було запропоновано кілька фармакологічних стратегій, серед яких: (i) безперервні інфузії діуретиків, (ii) гіпертонічна сольова інфузія та (iii) асоціювання діуретиків, що діють на різні ділянки нефрону (послідовна блокада). Останній зараз доступний у класі антагоністів рецепторів вазопресину, діючи на останню порцію нефрону.
Цей огляд має на меті дослідити нові уявлення про механізми, що підтримують стійкість до діуретиків при СН. Крім того, він надає оновлене читання наявних досліджень, що вивчають ефективність та безпеку різних факультативних терапевтичних підходів для подолання резистентності до діуретиків у пацієнтів із СН.
Патофізіологія перевантаження рідини при СН
Механізм прогресування СН нечіткий, і він, можливо, змінюється відповідно до початкової травми міокарда, наприклад, ішемічної коронарної хвороби, важкої гіпертензії, вальвулопатій, дилатативної кардіоміопатії, міокардиту тощо [8-10]. В результаті зменшення фракції викиду та діастолічна відповідність [9] призводять до гіпоперфузії тканин та органів. Це, у свою чергу, викликає компенсаційну зміну артеріолярного опору та реабсорбцію води та солі нирками для збереження ефективного плазматичного об’єму [11, 12]. Зокрема, у хворих на СН підвищується неосмотичне вивільнення вазопресину, активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (RAAS) та симпатичний тонус [13]. Дійсно, адренергічні β-рецептори в нирках, як видається, відіграють ключову роль в індукції та підтримці ниркових компенсаторних реакцій [14]. В цілому, нирки відіграють центральну роль у застійних явищах, пов’язаних із СН, оскільки вони є головними чинниками компенсаторної діяльності та в основному страждають від гіпоперфузії органів. Більше того, вони є мішенями діуретиків, першої лінії терапії у хворих на застійну СН, що страждають на застій [5]. Однак тривала терапія діуретиками, особливо у серцево-ниркових пацієнтів, часто супроводжується зниженою фармакологічною реакцією та погіршенням функції нирок.
Механізми діуретичної стійкості
Приблизно у 25–30% хворих на СН розвивається діуретична резистентність, тобто клінічний стан, що характеризується затримкою рідини, незважаючи на використання високої дози оральних ЛД [4]. Хоча в літературі було запропоновано декілька визначень, усі сходяться на думці, що зменшений діуретичний та натрійуретичний ефект ЛД ускладнює перевантаження обсягу.
Серед запропонованих механізмів, що спричиняють діуретичну резистентність, найбільшу увагу приділено активації ретенційних систем натрію як контррегуляторної відповіді та змінам фармакокінетики LD при СН [15].
LD мають криву сигмоподібної форми доза-реакція (рис. 1А) з найбільшим ефектом виведення натрію з сечею між мінімальною ефективною дозою та граничною дозою [5, 24]. Визначення ниркового порогу та максимально ефективних доз ЛД є вирішальним етапом, оскільки будь-яке подальше збільшення дози вище максимальної не покращує діуретичний ефект. Кілька станів, пов’язаних із СН, можуть впливати на фармакокінетику ЛД і призвести до зміщення кривої доза-реакція вправо та вниз [25]. Зазвичай хронічна гіпоперфузія тканин, породжена СН, призводить до уповільненого та зменшеного спорожнення шлунка та зниження перистальтики кишечника [26]. Крім того, симпатична гіперстимуляція та супутні захворювання (діабет, атеросклероз тощо) можуть сприяти цим змінам. Більше того, застій органів черевної порожнини при СН викликає набряк шлункової та кишкової стінок. Всі ці зміни можуть зменшити та затримати абсорбцію лікарського засобу, з непередбачуваною реакцією на діуретичну стимуляцію, особливо для таких сполук, як фуросемід, які мають змінну біодоступність (від 10 до 100%) [27, 28].
Співіснування хронічної хвороби нирок (ХХН) може посилити гіпоперфузію нирок [25, 29]. Швидкість клубочкової фільтрації становить лише дуже обмежену частину канальцевого діуретику, здебільшого тому, що діуретики (ЛД, а також тіазиди та інгібітори карбоангідрази) мають значне зв’язування з альбуміном, і, отже, обмежена кількість вільно фільтрується. Активна канальцева секреція, головним чином на проксимальних сегментах канальців S2 та S3, відіграє важливу роль у забезпеченні діуретиків досягати просвітніх місць дії [30, 31] і опосередковується транспортерами органічних аніонів (OAT) [32]. Отже, дефектний діуретичний секрет у просвіті рідини також може спричинити діуретичну стійкість [33]. Білки ОАТ також опосередковують перитубулярний урат і поглинання слабких аніонів. Ниркова недостатність, як і всі стани, що ведуть до хронічної ниркової гіпоперфузії, може призвести до поступового накопичення органічних аніонів, що конкурують з діуретиками за активну секрецію [31]. Більше того, за наявності метаболічного ацидозу, опосередкованого нирковою недостатністю, клітинні мембрани деполяризуються, що може сприяти зниженню активності ОАТ [34, 35] (рис. 2А, В).
Рис.2.
A Секреція LD проксимальними канальцевими клітинами опосередковується конкурентним транспортом на ОАТ. При ХХН накопичення органічних аніонів у крові долає транспортну здатність LD епітеліальними проксимальними трубчастими клітинами.
Стратегії подолання діуретичної стійкості
Дієтичне споживання натрію та відповідність терапії
Загальновизнано, що першим кроком для протидії резистентності до діуретиків є забезпечення дотримання пацієнтом відповідних дієтичних обмежень натрію. Це в основному базується на теоретичному припущенні, що обмеження харчової солі допомагає контролювати перевантаження рідини. Однак це припущення нещодавно було поставлене під сумнів. Дійсно, дієта з дуже низьким вмістом натрію насправді пов’язана з гіршими результатами та може призвести до гіпонатріємії та гіпохлоремії, які самі можуть бути відповідальними за діуретичну резистентність [7]. Крім того, хронічна дієта з низьким вмістом натрію може призвести до поповнення натрію в позаклітинному матриксі та кістках, що призводить до остеопорозу.
Отже, відповідно до тяжкості серцевих захворювань (клас NYHA), коригування дози LD слід пристосовувати до пацієнта [35]. Більше того, для підтримання концентрації діуретичного плазматичного препарату в рівноважному стані необхідно було б зменшити інтервали без лікарських засобів за рахунок збільшення щоденної частоти прийому [36].