Докази трансгенераційного метаболічного програмування у дрозофіли
Джессіка Л. Бюшер
1 кафедра педіатрії, і
Лора П. Муссельман
2 Кафедра внутрішньої медицини, Медична школа Вашингтонського університету, Сент-Луїс, Міссурі 63110, США
Крістіна А. Вільсон
1 кафедра педіатрії, і
Tieming Lang
1 кафедра педіатрії, і
Медлен Келехер
1 кафедра педіатрії, і
Томас Дж. Баранський
2 Кафедра внутрішньої медицини, Медична школа Вашингтонського університету, Сент-Луїс, Міссурі 63110, США
Дженніфер Г. Дункан
1 кафедра педіатрії, і
РЕЗЮМЕ
Світові епідеміологічні дослідження неодноразово демонстрували зв'язок між внутрішньоутробним харчовим середовищем, вагою при народженні та сприйнятливістю до захворювань дорослих, включаючи ожиріння, серцево-судинні захворювання та діабет 2 типу. Незважаючи на прогрес у модельних системах ссавців, молекулярні механізми, що лежать в основі цього явища, незрозумілі, але можуть включати такі механізми програмування, як епігенетика. Тут ми описуємо нову систему оцінки механізмів метаболічного програмування за допомогою простої, генетично відстежуваної моделі дрозофіли. Ми вивчили вплив надлишкової калорійності матері на потомство і виявили, що дієта матері з високим вмістом цукру змінює склад тіла потомства личинок протягом принаймні двох поколінь, збільшує фенотип, подібний до ожиріння, при неоптимальних (висококалорійних) умовах годування у дорослого потомства, і модифікує експресію метаболічних генів. Наші дані вказують на те, що механізми харчового програмування можуть бути дуже збереженими, і підтримують використання дрозофіли як моделі для оцінки основного генетичного та епігенетичного внеску у це явище.
ВСТУП
Такі епідеміологічні спостереження були підтверджені на моделях ссавців, проте мало відомо про молекулярні механізми, що лежать в основі цього явища (Mitchell et al., 2009; Rajia et al., 2010; Simmons et al., 2001; Tamashiro et al., 2009) . Модельовані генетично організми, такі як Drosophila melanogaster, пропонують унікальні можливості для вивчення впливу харчування на обмін речовин. Дрозофіли мають ключові метаболічні системи органів і мають багато збережених метаболічних функцій з хребетними, включаючи аналогічний інсулін, інсуліноподібний фактор росту та мішень сигнальних шляхів рапаміцину (TOR), а також регулюють циркулюючий цукор, накопичення енергії та мобілізацію енергії (Baker and Thummel, 2007; Schlegel and Stainier, 2007). Нещодавні досягнення дрозофіли дали уявлення про складний взаємозв'язок між харчовим середовищем, експресією генів та метаболізмом (Birse et al., 2010; Bujold et al., 2010; Fujikawa et al., 2009; Horner et al., 2009; Musselman et al., 2011; Ruaud et al., 2011; Sieber and Thummel, 2009). Однак не повідомляється про наслідки харчування для поколінь. Тут ми описуємо нову модель трансгенераційної дрозофіли, в якій потомство від материнських мух, що зазнали надмірної калорійності, демонструє порушений метаболічний гомеостаз, який пов'язаний із транскрипційними змінами метаболічних регуляторів.
РЕЗУЛЬТАТИ
Дієта з високим вмістом цукру викликає ожиріння у дорослих жіночих мух
Для того, щоб встановити модель дрозофіли для вивчення трансгенераційних ефектів надлишку калорій, ми спочатку вивчили вплив висококалорійної дієти на склад тіла у незайманих w 1118 жіночих мух. Протягом 24 годин після еклозії w 1118 самок-мух незайманих дрозофіл поміщали на напіввизначену їжу, яку додавали або 0,15 моль/л сахарози [контроль низького вмісту цукру (LS)], або 1 моль/л сахарози [високий рівень цукру (HS)] протягом 7 днів і згодом були обстежені на зміну складу тіла. Це напіввизначене харчове середовище було раніше описано (Backhaus et al., 1984) і спочатку було розроблено з метою оцінки харчових та метаболічних змін дрозофіли, уникаючи при цьому частої мінливості між партіями харчових продуктів, що містять патоку та кукурудзяну муку . Таким чином, дієти, які ми вибрали, використовують цю напіввизначену їжу як основу з більш ніж у шість разів більшою кількістю сахарози в дієті ГС. Показано, що дієта ГС викликає ожиріння та резистентність до інсуліну у личинок дрозофіли (Musselman et al., 2011; Pasco and Léopold, 2012). Крім того, нещодавно повідомлялося, що у дорослих мух, культивованих на їжі ГС протягом 3 тижнів, розвиваються дефекти обміну речовин та кардіоміопатія (Na et al., 2013). Однак вплив дієти ГС на мух матері, що розмножуються, не вивчався.
ПЕРЕКЛАДНИЙ ВПЛИВ
Клінічне питання
Кілька епідеміологічних досліджень пов'язують неоптимальне внутрішньоутробне живильне середовище зі схильністю до метаболічних та серцево-судинних захворювань у дорослому віці. Ця концепція виникла в роботі Девіда Баркера, що демонструє вплив недоїдання матері на ризик метаболічних захворювань у нащадків, але зараз очевидно, що ожиріння матері та діабет також схильні до ожиріння у дітей та розвитку діабету. На жаль, ожиріння матері сьогодні є надзвичайно поширеним явищем, і рівень ожиріння зростає у дітей з тривожними показниками. Постулюється, що неоптимальне допологове середовище може спричинити події перепрограмування метаболізму, які роблять потомство більш сприйнятливим до ожиріння та метаболічних захворювань (наприклад, діабет 2 типу). Розуміння механізмів, що лежать в основі цього типу програмування, дозволить нам терапевтично втручатися на попередніх етапах, щоб запобігти цим серйозним захворюванням.
Результати
Щоб зрозуміти основні механізми, що лежать в основі харчового програмування, автори встановили нову модель трансгенераційних дрозофіл, яка сприяє детальному вивченню шляхів, що впливають на змінений метаболізм. Використовуючи цю модель, вони показують, що материнська дієта з високим вмістом цукру призводить до збільшення зберігання вуглеводів, а також до зменшення зберігання холестерину у розвитку нащадків. Так само було виявлено, що дорослі нащадки накопичують підвищений рівень тригліцеридів, коли їм загрожують дієти з високим вмістом цукру. Крім того, автори демонструють, що експресія багатьох генів, що беруть участь у метаболізмі, змінюється у нащадків, матері яких харчувалися дієтою з високим вмістом цукру. Нарешті, автори спостерігали подібні зміни у нащадків другого покоління, припускаючи, що ожиріння може успадковуватися через кілька поколінь.