Досягнення в лікуванні холінергічних протизапальних шляхів при шлунково-кишкових захворюваннях
Друге відділення гастроентерології
Перша афілійована лікарня Медичного університету Даляня
222 Zhongshan Road, Xigang, Dalian, Ляонін 0086-116011 (Китай)
Статті, пов’язані з "
- Електронна пошта
Анотація
Вступ
Як лікування ВНС привертає велику увагу, і його застосування при захворюваннях шлунково-кишкового тракту поступово розширюється. VNS включає електричну стимуляцію (EVNS), хімічну стимуляцію, точки акупунктури тощо. При лікуванні ВНС протизапальний ефект є найважливішим. Протизапальний шлях VN не тільки відіграє роль у осі мозок-кишечник-печінка, але також опосередковує регуляцію нейроімунітету. Подальше вивчення цього механізму нейрорегуляції забезпечить більше перспектив для лікування шлунково-кишкових захворювань і закладе основу для пошуку нових терапевтичних цілей для імунних захворювань кишечника.
Холінергічний протизапальний шлях
Анатомія
Як двосторонній зв’язок між мозком та імунною системою, VN може зменшити процес запального погіршення поза ЦНС [7]. Цитокіни та/або ендотоксини можна виявити в циркуляції, коли виникає системне запалення. Дослідження на тваринах чітко показали, що мозок може сприймати присутність цитокінів та/або ендотоксинів у зоні постреми, судин органу пластинки терміналу та субфорнічного органу [8]. За умови локального периферичного запалення органи циркументрикуляра не можуть активуватися через відсутність або занадто низький рівень цитокінів. У цьому середовищі мозок відчуває запалення, вводячи цитокінові (IL-1) рецептори на блукаючі афференти та гломусні клітини, що прилягають до VN. У цьому механізмі “запального рефлексу” посилене вивільнення місцевих запальних цитокінів активує нервові волокна блукаючого нерва, які передають сигнали від волокон блукаючого нерва до солітарного ядра (NTS) довгастого мозку. І NTS потім проектується на еферентні нейрони дорсального рухового ядра VN, далі на вроджений ганглій нутрощів [9].
VN охоплює майже весь шлунково-кишковий тракт. Нервові волокна ядра, неоднозначні стовбура мозку та дорсального рухового ядра VN, іннервують, відповідно, верхні та середні травні шляхи, тоді як крижовий нервовий тракт іннервує дистальну кишку, пряму кишку та анальний канал [10-14]. Еферентні волокна з дорсального ядра блукаючого нерва з’єднуються з селезінковим нервом у чревному брижовому ганглії та передають протизапальні сигнали на селезінку. Селезінкові нервові закінчення, що вивільняють норадреналін, активує адренергічні рецептори специфічних Т-лімфоцитів (ChAT + Т-клітин), які експресують холіну ацетилтрансферазу та синтезують ACh. Активовані норадреналіном клітини CHAT + T потрапляють у макрофаги селезінки та вивільняють ACh. ACh, що виділяється ChAT + Т-клітинами, активує α7nAChR в макрофагах, що призводить до зниження регуляції вироблення та вивільнення прозапальних цитокінів, тоді як рівень протизапальних цитокінів залишається незмінним [15]. Іншими словами, замість того, щоб безпосередньо дістатися до власної пластинки, синапси блукаючих еферентних волокон діють на кишкові нейрони, що іннервують власну пластинку, а потім вивільняють ACh на нікотинові або мускаринові рецептори.
α7 Нікотиновий рецептор ACh
Нікотинові рецептори вважаються комплексами іонних каналів із лігандом. В даний час вважається, що АЧ грає протизапальну роль, значною мірою зв'язуючись з нікотиновими рецепторами [16]. Мускаринові і нікотинові рецептори відіграють важливу роль у зниженні рівня фактора некрозу пухлини (ФНО) при ендотоксемії, проте протизапальний ефект VN на периферичні імунні клітини не пов'язаний з мускариновими рецепторами [17]. Тому в основному обговорюються протизапальні ефекти, опосередковані нікотиновими рецепторами.
Α7nAChR - це гомологічний олігомер, що експресується в значній мірі в ЦНС, на додаток до їх іонної активності; ці мембранні білки регулюють декілька сигнальних каскадів за течією [18]. Він передає електричний потенціал дії між холінергічними синапсами, зв'язуючись з нейромедіатором ACh. α7nAChR має важливе значення для холінергічної протизапальної реакції і експресується на поверхні багатьох запальних клітин, таких як макрофаги, дендритні клітини, В і Т-лімфоцити, поліморфноядерні нейтрофіли, ендотеліальні клітини, мікроглія та тучні клітини [19-21].
CAIP, опосередкований α7nAChR, асоціюється з багатьма захворюваннями. Нещодавно Kong та співавт. [22] досліджував захисний ефект α7nAChR на індуковану ліпополісахаридом (LPS) кардіоміопатію методом CAIP, який зворочує патологічний процес кардіоміопатії та зменшує апоптоз кардіоміоцитів. Ямада та Іхіноза [23] виявили, що α7nAChR також регулює запалення легенів, і його активація пригнічує синтез цитокінів у різних імунних клітинах, включаючи дихальні клітини. Крім того, Хаясі та ін. [24, 25] також виявили, що α7nAChR не тільки грає роль у запаленні легенів, але також може знизити регуляцію вродженої імунної системи, регулювати захисну функцію ракових клітин та впливати на ріст та секрецію ракових клітин. Ібрагім та ін. [26] виявили, що галантамін (агоніст α7nAChR) може покращити рівень виживання мишей з гострою травмою нирки та покращити гістопатологічні умови. Після пригнічення α7nAChR цей захисний ефект зникає, що свідчить про те, що цей рецептор також відіграє значну роль у захисті ниркового запалення. Більше того, α7nAChR має протизапальну дію при неврологічних захворюваннях, таких як ішемічна енцефалопатія та артрит [27].
Серед шлунково-кишкових захворювань деякі вчені продемонстрували, що макрофаги розташовані поблизу нервових закінчень кругового м’яза шлунка та клубового сплетення за допомогою подвійно мічених імуногістохімічних методів з використанням позитивних вагусних еферентних волокон та макрофагів [28]. Наприклад, Mihara та співавт. [29] виявили, що активація α7nAChR, експресована в клітинах мезотелію кишечника, зменшує експресію запального фактора IL-1β. В експериментальній моделі коліту Салага та співавт. [30] та Тасака та співавт. [31] обидва вказували на те, що α7nAChR R можна активувати для зміни кількості або активації кишкових імунних клітин для полегшення коліту. Що стосується поліпшення післяопераційної кишкової непрохідності (POI), Hong et al. [32] показали, що активація α7nAChR на макрофагах може інгібувати запалення кишкової стінки та розвиток POI.
Механізм внутрішньоклітинної сигналізації α7nAChR
Після активації α7nAChR макрофагів може відбутися серія внутрішньоклітинних змін сигналу, що призведе до зменшення запальних цитокінів, таких як білок 1 з високою рухливістю групи (HMGB1) та TNF-α. Поточне дослідження зосереджується на 3 можливих сигнальних механізмах (рис. 1): По-перше, регулюючи фактор транскрипції B (NF-κB), α7nAChR, активуючи експресію прозапальних цитокінів, бере участь у регуляції запальних процесів. По-друге, активуйте сигнальний каскад JAK2/STAT3 для регулювання запальних реакцій. Нарешті, залежний від Ca 2+ механізм активує класичну РКС, що призводить до збільшення продукування активних форм кисню та активації шляху PI3K/Akt/Nrf-2, який індукує експресію гемоксигенази (HO-1) у макрофагах для регуляції запального процесу відповідь.