Екзогенний Hsp70 затримує старіння та покращує когнітивні функції у стареючих мишей PNAS
Відредаговано Брюсом С. Макьюеном, Університет Рокфеллера, Нью-Йорк, Нью-Йорк, та затверджено 4 листопада 2015 р. (Отримано на огляд 14 серпня 2015 р.)
Значимість
Порушена здатність нейронів експресувати білок теплового удару 70 (Hsp70) корелює зі старінням нейродегенерації. У цьому дослідженні мишей середнього та похилого віку лікували хронічно до смерті за допомогою людського Hsp70, який доставляли інтраназально, і досліджували через 5 або 9 міс лікування Hsp70 на предмет їх пізнавальної здатності та синаптичної щільності. Лікування Hsp70 продовжило середню та максимальну тривалість життя, покращило навчання та пам’ять у старих тварин, підвищило допитливість, зменшило тривожність та допомогло підтримувати синаптичні структури, які погіршуються з віком. Ці результати свідчать про те, що інтраназальне введення Hsp70 може мати значний терапевтичний потенціал у збереженні мозкової тканини та пам’яті для осіб середнього та похилого віку і може застосовуватися або як унікальне самостійне лікування, або в поєднанні з іншими фармакологічними методами лікування.
Анотація
Наскільки нам відомо, вплив екзогенних HSP на тривалість життя ще не досліджено. Раніше ми показали, що інтраназально введений Hsp70 швидко потрапляє в мозок мишей дикого типу і транспортується всередині нейронів (23, 24). Крім того, хронічне лікування Hsp70 покращило множинні поведінкові та молекулярні порушення в двох моделях нейродегенерації типу хвороби Альцгеймера (AD) (23). У цьому дослідженні ми досліджували потенціал геозахисту рекомбінантного екзогенного Hsp70 (eHsp70) у здорових мишей. Для всіх описаних експериментів ми використовували надзвичайно чистий людський eHsp70 без LPS (25), який виключає можливість змішання запальних реакцій, пов'язаних із зараженим Hsp70. Наші результати демонструють, що тривале інтраназальне введення людського eHsp70 покращує довголіття і пом'якшує дефіцит поведінки та пов'язані зі старінням молекулярні зміни в синаптичній структурі в мозок літніх мишей.
Результати
eHsp70 Лікування тривалий термін життя.
Хронічне лікування eHsp70 суттєво продовжувало тривалість життя старих тварин, коли введення eHsp70 починалося у віці 17 міс (рис. 1А, таблиця 1 та таблиця S1). Подібним чином, виражений ефект на виживання спостерігався, коли введення починали у віці 12 місяців, що вказує на те, що тварини середнього віку також реагували (рис. 1, таблиця 1 та таблиця S1). Примітно, що, хоча лікування eHsp70 лише помірно збільшувало максимальну тривалість життя (табл. 1), загальна смертність тварин, які отримували eHsp70, була набагато нижчою порівняно з контрольними групами (табл. 1). Через 22 місяці у нелікованої групи середнього віку виживання було трохи більше 22%, тоді як в експериментальній групі майже 55,5% були ще живі. Через 22 місяці у нелікованій групі похилого віку виживання становило трохи більше 35,2%, тоді як в експериментальній групі майже 54,5% все ще були живими (рис. 1В та таблиця 1).
Параметри тривалості життя мишей ЯМР, оброблених та необроблених Hsp70
Вплив eHsp70 на розподіл виживання у групах чоловіків мишей середнього та старого віку ЯМРТ
eHsp70 Поліпшення навчання та покращення погіршення пам’яті, що спостерігається у старих тварин.
Вплив введення eHsp70 на щільність нейронів. Ми оцінили щільність нейронів у скроневій корі (A) та зоні гіпокампа CA1 – CA2 (B) молодих та старих мишей. Вісь x представляє експериментальні групи: миші 2,5 міс (n = 6); необроблені старі миші (n = 5; вік 26,2 ± 2,61 місяця); та старих мишей, які отримували eHsp70 протягом 9 місяців (n = 5; вік 28,2 ± 3,12). Усі дані виражаються як середнє значення ± SEM. * Глікопротеїн, що зв'язує P 2+, широко зустрічається в пресинаптичних мембранах і везикулах нейромедіаторів. Це головний компонент синаптичних везикул і відіграє важливу роль у торгівлі везикулами (30 ⇓ –32). Рівень синаптофізину безпосередньо відображає стан здоров'я синапсів і знижується у вікових приматів (33). Тому представляв великий інтерес визначити, чи не змінювало лікування eHsp70 концентрацію синаптофізину. Вимірювали ділянки імунозабарвлення синаптофізину на зрізах скроневої кори, зон гіпокампа СА1 та СА3. У старих мишей, оброблених eHsp70, імунопозитивні ділянки синаптофізину були значно більшими у всіх досліджуваних областях мозку, ніж у контрольних тварин того ж віку, і були подібними до тих, що спостерігались у тварин середнього віку (рис. 5А).
Очевидна захисна дія лікування eHsp70 на рівні імунозабарвлення ліпофусцину в гіпокампі та корі. Репрезентативна мікрофотографія ліпофусцину в гіпокампі (A) та скроневій корі (B) оброблених eHsp70 та контрольних старих мишей. (A, i) Загальний вигляд гіпокампу у тварини, обробленої HSP70. (A, ii) Те саме, що A, i при більшому збільшенні. (A, iii) Загальний вигляд гіпокампу у контрольної тварини. (A, iv) Те саме, що A, iii при більшому збільшенні. (B, i) Загальний вигляд скроневої кори у контрольної тварини. (B, ii) Те саме, що B, ii при більшому збільшенні. (B, iii) Загальний вигляд скроневої кори у контрольної тварини. (B, iv) Те саме, що B, iiii, при більшому збільшенні. [Шкала шкал: 20 мкм (загальний вигляд кори та гіпокампу); 5 мкм (фотографії із більшим збільшенням).]