Езетиміб, потужний інгібітор поглинання холестерину, нормалізує комбіновану дисліпідемію при ожирінні
Анотація
Раніше ми вже описували відкриття нового інгібітора всмоктування холестерину, езетимібу (рис. 1) (1, 2, 3), який знижує рівень холестерину ЛПНЩ та підвищує рівень холестерину ЛПВЩ у людей з гіперхолестеринемією (4). Збільшується кількість доказів того, що зниження рівня холестерину в плазмі крові дієтичним та/або фармакологічним шляхом призводить до зменшення частоти смерті від судинних подій (5, 6, 7, 8). Езетиміб швидко прогресує в ході клінічних випробувань, але поки невідомо, яким буде ефект езетимібу у людей із ожирінням, резистентним до інсуліну та/або діабетом серед людей другого типу, які часто виявляють як гіперхолестеринемію, так і гіпертригліцеридемію. Лікування комбінованої дисліпідемії є надзвичайно важливим для цих груп населення, оскільки ці стани пов’язані з набагато більшою частотою серцево-судинних захворювань (9). В даний час існує дуже мало фармакологічних засобів, які суттєво знижують рівень холестерину та тригліцеридів у плазмі крові.
Структура езетимібу, SCH58235 [1- (4-фторфеніл) - (3R) - [3- (4-фторфеніл) - (3S) -гідроксипропіл] - (4S) - (4-гідроксифеніл) -2-азетидинон)].
ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ
Самці золотистих сирійських хом'яків (лабораторія Чарльз Рівер; Вілмінгтон, штат Массачусетс) утримувались індивідуально при освітленості 12:12: темно (0700–1900) і їм був наданий вільний доступ до чау (пуріна гризун чау 5001; Ральстон Пуріна, Сент-Луїс, Міссурі) ) та вода під час аклімації перед початком дослідження. Хом'яків (n = 6–7 на групу) було призначено до одного з наступних дієтичних методів лікування, так що початкова маса тіла між групами була однаковою, і їм дозволявся вільний доступ до 1) чау, 2) чау + 0,12% (мас: мас.) лише холестерин, 3) чау + 0,12% холестерину + 15% триміристину (вага: мас., С14: 0), 4) чау + 0,12% холестерину + 15% тріолеїну (С18: 1), 5) чау + 0,12% холестерину + 15% трилінолеїну (С18: 2), або однакові дієти (дієти 1–5) з 1 мг/кг езетимібу, змішаного в дієті чау (0,002%; Дієти досліджень, Нью-Брансвік, Нью-Джерсі). Очищені тригліцериди постачали Karlshamns USA (Columbus, OH) та Huls (Piscataway, NJ). Хом'яків зважували щотижня, а споживання їжі періодично вимірювали протягом 20- і 84-денних періодів годування, щоб переконатися, що хом'яки процвітають за різними режимами харчування і отримують відповідні дози езетимібу.
Через 20 і 84 дні хом'яків вбивали СО2, знекровлювали пункцією серця, а печінку вирізали, зважували і заморожували при –80 ° C до подальшого аналізу. Сироватку відокремлювали низькошвидкісним центрифугуванням, а аликвоти аналізували на інсулін (Linco Research, Сент-Чарльз, Міссурі), лептин (Multispecies Kit; Linco) та глюкозу (Sigma; St. Louis, MO). Іншу аліквоту свіжої сироватки піддавали послідовному ультрацентрифугуванню для розділення наступних класів ліпопротеїнів: d 90% та> 80%, відповідно, і не відрізнялися між групами. Печінку добували методом Folch et al. (17), а вміст ефіру холестерилу та вільного холестерину визначали методом високоефективної рідинної хроматографії, як було детально описано раніше (18). Дані про печінку виражаються у міліграмах ефіру холестерилу або вільного холестерину на цілу печінку.
Дані аналізували на статистичну значимість за допомогою дисперсійного аналізу та неспареного t-критерію Стьюдента. Проведено статистичне порівняння, порівнюючи 1) контрольну групу, яку годували чау, з групами дієтичного лікування та 2) групи дієтичного лікування без езетимібу та групи езетимібу.
Результати та висновки, зроблені для всіх показників сироватки крові, були однаково помилковими при порівнянні 20-денних та 84-денних даних, вказуючи на те, що рівноважний стан у сироватковому відсіку досяг 20 днів. Значення холестерину в печінці були вищими у хом'яків, які отримували лікування протягом 84 днів, порівняно з 20 днями, оскільки холестерин у печінці є сукупним індексом, але висновки, зроблені на основі даних про печінку, також були однаковими між 20-денним та 84-денним періодом часу. Тому ми повідомляємо лише дані за 84 дні, оскільки цей більш тривалий проміжок часу є більш репрезентативним для того, що відбувається при хронічному лікуванні езетимібом, і оскільки це також свідчить про те, що гіполіпідемічні ефекти езетимібу зберігаються з часом.
Всі дослідження проводились в установі, акредитованій Асоціацією з оцінки та акредитації лабораторних доглядів за тваринами за протоколами, затвердженими Комітетом з догляду та використання тварин Науково-дослідного інституту Шерінг-Плуг. Процедури виконувались відповідно до принципів та рекомендацій, встановлених Національним інститутом охорони здоров’я щодо догляду та використання лабораторних тварин.