Фармакокінетика та анестезія BJA Education Oxford Academic

Фред Робертс, MB ChB FRCA, Dan Freshwater-Turner, MA MB BChir MRCP, Фармакокінетика та анестезія, безперервна освіта в галузі анестезії, критична допомога та біль, том 7, випуск 1, лютий 2007, сторінки 25–29, https: // doi. org/10.1093/bjaceaccp/mkl058

Фармакокінетика пояснює, що відбувається з лікарським засобом в організмі, тоді як фармакодинаміка описує дії препарату на організм. Отже, ефекти препарату виникають в результаті поєднання його фармакокінетичних та фармакодинамічних характеристик у цієї людини. Де тільки можливо, введення препарату повинно базуватися на виміряній реакції пацієнта, яка включатиме ці два аспекти його фармакології.

Однак такий підхід може бути не завжди можливим. Відповідь може маскуватися іншими факторами (наприклад, нервово-м’язові блокатори, що маскують ознаки глибини анестезії) або важко точно визначити кількісно (наприклад, дія антибіотиків або протиблювотних засобів). За цих обставин для введення застосовуються раніше встановлені фармакокінетичні та фармакодинамічні дані. Ця стаття має на меті пояснити та спростити принципи фармакокінетики, щоб краще зрозуміти їх застосування у клінічній практиці.

Загальні принципи

Перенесення мембрани

Наркотики повинні перетинати клітинні мембрани, щоб забезпечити їх вплив (наприклад, шлунково-кишкове всмоктування, досягнення внутрішньоклітинних ділянок дії). Таке перенесення відбувається легше, коли: на ступінь іонізації істотно впливає рН середовища, ефект, який використовується для приготування сильно іонізованих водних розчинів кислих препаратів, таких як тіопентал (розчин рН 10,5), або основних, таких як лідокаїн (розчин рН 5,2), як показано на рис. 1.

низький ступінь іонізації

низька молекулярна маса

висока розчинність у ліпідах

високий градієнт концентрації

Іонізація та рН середовища. Червоними стрілками позначено рН, при якому лідокаїн (слабка основа) та тіопентал (слабка кислота) готуються у розчині. При рН тіла більша частина препарату стає профспілкою і може перетинати мембрани.

При більш нейтральному рН тіла більша частина препарату повертається до профспілкової форми, що дозволяє переносу мембрани досягати місця дії. Якщо цієї зміни рН не відбудеться, препарат не зможе стати профспілкою і буде неефективним (наприклад, лідокаїн у кислому середовищі інфікованої тканини).

Частковий тиск і розчинність

Для інгаляційного препарату саме парціальний тиск багато в чому визначає його поведінку як для переміщення між фазами, так і для отримання фармакодинамічних ефектів у місці дії. У газовій суміші на рівні моря, оскільки атмосферний тиск дорівнює 101,3 кПа, частковий тиск (кПа) часто використовується як взаємозамінний із частковою концентрацією (%). Однак у розчині парціальний тиск не можна прирівнювати до концентрації крові через великі коливання розчинності. Розчинність газу в крові зазвичай виражається як коефіцієнт розподілу крові та газу (BGPC), який визначається як об'єм газу, розчиненого в одиниці об'єму крові, коли він знаходиться в рівновазі лише з газом. Більш розчинний препарат (високий BGPC) вимагає розчинення більшої кількості молекул для здійснення певного парціального тиску, ніж менш розчинного (низький BGPC).

Експоненціальні процеси

Фармакокінетичні процеси зазвичай відбуваються зі швидкістю, пропорційною градієнту концентрації на той момент. З продовженням процесу градієнт концентрації падає, таким чином поступово сповільнюючи швидкість змін. Це призводить до експоненціальної залежності між концентрацією та часом і стосується більшості випадків виведення та переносу препарату між тканинами.

Існує два способи описання експоненціальної функції (рис. 2). Якщо встановлений певний проміжок часу, зниження визначається часткою, на яку концентрація була зменшена протягом цього інтервалу. Це константа швидкості виведення (k), виражена як час -1. В якості альтернативи встановлюється дане дробове зниження концентрації і знаходить час, необхідний для досягнення цього рівня. Якщо використовується зниження концентрації на 50%, потрібний час - період напіввиведення (t1/2); це буде постійно, незалежно від використовуваної початкової концентрації препарату. Іншим періодом часу, який можна використовувати для опису кривої, є постійна часу (τ). Це момент, коли елімінація препарату була б завершена, якби процес тривав із початковою швидкістю; це відповідає зниженню концентрації до 37% від початкової величини.

Експоненціальне зниження. Вихідна концентрація С0; t½ період напіввиведення; τ, постійна часу

Фармакологічні відсіки

Наркотики не розподіляються рівномірно по всьому тілу. Швидкість, з якою лікарський засіб досягає певної тканини, значною мірою залежить від його місцевого кровотоку, і для аналітичної зручності подібні типи тканин часто групують у різні «відділення» залежно від їх кровопостачання.

Здатність кожного відділення діяти як резервуар для лікарського засобу визначається поєднанням його розміру та спорідненості до препарату. Важливо зазначити, що фармакокінетичні відділи є математичними моделями і не відповідають фактичним тканинам; це концепції, що дозволяють прогнозувати фармакокінетичну поведінку ліків. При математичному моделюванні, ймовірно, що ліпорозчинний лікарський засіб, який широко розповсюджений, може мати кілька відділень; високоіонізований лікарський засіб, який залишається у позаклітинному просторі, найкраще описати, взявши модель з одним відділенням. Приклад моделі з трьома відділеннями показаний на рис. 3; вони відповідають багатим судинами, проміжним і бідним судинам тканинам із центральним відділом (кров), через який наркотики повинні проходити під час поглинання або виведення.

Ілюстрація моделі з трьома відділеннями для ліпід-розчинного препарату. Розмір труби відображає потік крові та розмір ємності як ємність для наркотиків.

Оскільки переміщення між відділами залежить від різниці концентрацій між ними, процес є експоненціальним, і швидкість перенесення в повільніші тканини зменшується, оскільки вони накопичують більше ліків.

Обсяг розподілу

Коли лікарський засіб повністю розподілено по всьому тілу і система знаходиться в рівновазі, об’єм, у якому міститься препарат, називається об’ємом розподілу в рівноважному стані (Vd ss). Це теоретичне значення, виражене як об’єм крові, який був би необхідний, щоб утримувати весь препарат, присутній в організмі, при рівноважній концентрації (одиниці літр кг -1).