Фізіологія, стаття циклу Кребса

Фізіологія, цикл Кребса

Вступ

Цикл трикарбонової кислоти (ТСА), також відомий як цикл Кребса або цикл лимонної кислоти, є важливим метаболічним центром клітини. Він складається з восьми ферментів, всі вони знаходяться в мітохондріальному матриксі, за винятком сукцинатдегідрогенази, яка має відношення до дихального ланцюга на внутрішній мітохондріальній мембрані. Цикл служить шлюзом для аеробного метаболізму для молекул, які можуть перетворитися на ацетильну групу або дикарбонову кислоту. Регуляція циклу ТСА відбувається в трьох різних точках, які включають три наступні ферменти: цитратсинтазу, ізоцитратдегідрогеназу та альфа-кетоглутаратдегідрогеназу. Цикл також відіграє певну роль у поповненні попередників для форми зберігання палива, такого як амінокислоти та холестерин. [1]

фізіологія

Проблеми, що викликають занепокоєння

Цикл Кребса сам по собі не вимагає присутності кисню; цей елемент необхідний для останньої стадії аеробного клітинного дихання, тобто окисного фосфорилювання.

Органічні молекули, наділені енергією (вуглеводи, ліпіди, білки), розщеплюються в попередніх реакціях. Перш ніж увійти в цикл Кребса, вони перетворюються на ацетил-КоА, молекулу, утворену ацетильною групою (СН3СО-) та ацильним транспортером, званим коферментом.

Однак кращим джерелом ацетил-КоА залишається гліколіз. Потім ацетильна група окислюється, і отримана енергія використовується для синтезу АТФ у співпраці з окислювальним фосфорилюванням. У еукаріотів реакції циклу Кребса відбуваються в матриксі мітохондрій, щільному розчині, який оточує гребені мітохондрій: крім води, матриця містить всі ферменти, необхідні для біохімічних реакцій циклу, коферменти та фосфати.
Цикл Кребса контролюється і регулюється наявністю субстратів NAD + і FAD, тоді як високі концентрації NADH інгібують його.

Стільниковий

Метаболізм глюкози відбувається в цитозолі без необхідності в кисні шляхом процесу, який називають гліколізом. Він утворює невелику кількість АТФ та тривуглецеву сполуку піруват. Після транспортування пірувату в мітохондрії комплекс піруватдегідрогенази (PDC) сприяє перетворенню пірувату в ацетил-КоА та СО2. Кожна молекула ацетил-КоА, яка надходить у цикл ТСА, дає 12 молекул АТФ. (PDC) має три білкові субодиниці та потребує п’яти кофакторів для своєї ферментативної функції. Вимога кофакторів забезпечує здатність комплексу регулюватися. При високому рівні цукру в крові більшість ацетил-КоА отримують із глюкози, точніше, пірувату. Однак у голодному або голодному станах бета-окислення сприяє виробленню ацетил-КоА. Ацетил-КоА окислюється до СО2 за вісім етапів, і енергія, вироблена в результаті цих реакцій, зберігається в NADH + H +, FADH2 та GTP. Потім NADH + H + і FADH2 окислюються в електронно-транспортному ланцюзі (мітохондріальний дихальний ланцюг), закінчуючись синтезом АТФ. [2]

Посередниками циклу ТСА є попередники як катаболічного, так і анаболічного процесів. Він пов’язує кілька обмінних процесів (наприклад, гліколіз, глюконеогенез, кетогенез, ліпогенез). [3]

Ці три механізми регулюють активність піруватдегідрогеназного комплексу (PDC): ковалентна модифікація є основною формою регуляції, алостерична регуляція, транскрипційна регуляція. Ковалентна модифікація має місце, коли перша субодиниця PDC, піруватдекарбоксилаза, фосфорилюється. Це фосфорилювання призводить до зниження активності PDC та збільшення АДФ або пірувату (сигналізуючи про потребу в більшій кількості ацетил-КоА в циклі TCA, що зменшує PDC). Іони кальцію підвищують активність фосфатази, фосфатаза, в свою чергу, дефосфорилює PDC, роблячи її активною. Алостерична регуляція PDC передбачає прямий механізм активації субстрату або гальмування продукту. Наприклад, коли спостерігається надмірне вивільнення ацетил-КоА з Е2 або НАДН з Е3, ці продукти діють безпосередньо на інгібування PDC. На відміну від цього, збільшення рівнів CoASH (попередника ацетил-CoA) або NAD + безпосередньо активує PDC. Останній тип регуляції активності PDC - це транскрипційна регуляція, яка залежить від кількості ферментів, що виробляються натощак та в режимі годування. У згодованому стані вироблення ферментів зростає за рахунок дії інсуліну, але в умовах голодування воно зменшується. [4]

Розвиток

Цикл Кребса також має вирішальне значення під час розвитку. Для прикладу, енергія, отримана за допомогою цього метаболічного шляху, необхідна для адекватного росту ендотеліальної системи, яка буде направляти формування крові та лімфатичних судин.

Якщо різні фази циклу Кребса відсутні у внутрішньоутробному періоді, серце дитини може мати проблеми при народженні. Зміна циклу спричинює збільшення кортизолу, який змінює метаболізм плаценти та розвиток плода, включаючи правильну функцію серця майбутньої дитини. Ці зміни можуть призвести до смерті.

Залучені системи органів

Цикл Кребса присутній у кожній клітині, яка використовує кисень для виробництва енергії. Цей метаболічний шлях використовується як анаболічний клітинний принцип, але також за наявності катаболізму.

Функція

Синтез цитратів

Фермент цитратсинтаза каталізує утворення цитрату з ацетил КоА та оксалоацетату, що часто розглядається як перший етап циклу ТСА. Ця реакція практично незворотна і має дельта-G-прем'єр -7,7 Ккал/м, що сильно сприяє утворенню цитратів. Наявність субстратів та продуктів регулює активність цитратсинтази. Наприклад, сам цитрат діє як інгібітор цитрат-синтази, тоді як зв’язування з ним оксалоацетату збільшує його спорідненість до ацетил-КоА. Слід зазначити, що фосфофруктокіназа-1 при гліколізі пригнічується цитратом, тоді як вона активує ацетил-КоА карбоксилазу для синтезу жирних кислот. Цей пункт ілюструє взаємозв’язок наших метаболічних циклів. [5]