Фолієва кислота, алкоголь та хвороби печінки
Анотація
Алкогольна хвороба печінки (АЛД), як правило, асоціюється з дефіцитом фолієвої кислоти, що є результатом зменшення споживання фолієвої кислоти з їжею, порушення всмоктування кишечника, зменшення поглинання та зберігання печінки та збільшення виведення сечової кислоти. Дефіцит фолієвої кислоти сприяє прогресуванню хвороби печінки за допомогою механізмів, які включають її вплив на метаболізм метіоніну з наслідками для синтезу та стабільності ДНК та епігенетичної регуляції експресії генів, що бере участь у шляхах ураження печінки. У цій роботі розглядається патогенез алкогольної хвороби печінки з особливим акцентом на індуковані етанолом зміни метаболізму метіоніну, які можуть діяти у взаємодії з дефіцитом фолатів для зменшення антиоксидантного захисту, а також стабільності ДНК, регулюючи епігенетичні механізми експресії відповідних генів. Ми також розглядаємо наявні дані про можливе лікування алкогольної хвороби печінки на основі виправлення порушень метаболізму метіоніну та регулювання метилювання відповідних генних експресій.
1. Хронічний алкоголізм та захворювання печінки
2. Дефіцит фолієвої кислоти при хронічному алкоголізмі: частота, причини та потенційний вплив на печінку
Захворюваність на дефіцит фолатів при хронічному алкоголізмі
Причини дефіциту фолатів при хронічному алкоголізмі та АЛД
На додаток до дефіциту дієти [15], існує щонайменше чотири встановлені причини дефіциту фолієвої кислоти при хронічному алкоголізмі, які перераховані та обговорені нижче. Ці причини пов'язані з різними механізмами гомеостазу фолієвої кислоти, що проілюстровано на рисунку 1. Сюди входить перетравлювання харчових фолієвих речовин птероїлполіглутамата (PteGlun) до їх форми моноглутамату (PteGlu) за допомогою кишкової глутаматкарбоксипептидази II (GCPII) з подальшим перенесенням PteGlu через ворітну вену до печінки, де він транспортується через базолатеральні мембрани гепатоцитів. внутрішньоклітинне повторне поліглутамілацію та зберігання як PteGlun. Після подальшого внутрішньопечінкового гідролізу накопичувального PteGlun до метильованого PteGlu, фолат надходить як до ентерогепатичного циклу фолатів (EHFC) з повторним поглинанням 99%, так і до системної циркуляції фолатів (SFC) для транспортування до всіх клітин організму. Поточна регуляторна ділянка - нирка, де близько 90% метильованого PteGlu реабсорбується проксимальними канальцевими епітеліальними клітинами, а решта 10% виводиться із сечею щодня.
Дієтичний фолат переважно у формі птероїлполіглутамата (PteGlun), який потім гідролізується на межі кишечника (J) специфічною гамма-карбоксипептидазою (1), отримуючи птероімоноглутаміловий фолат (PteGlu), який метилюється, а потім транспортується через мембрани ентероцитів. редукований фолієвий носій (2) до ворітної вени. Подальший транспорт через мембрани гепатоцитів у печінці (L) сприяє зменшеному переноснику фолієвої кислоти (2), можливо разом із фолат-зв'язуючим білком або протонно-зв'язаним транспортером фолатів. У печінці PteGlu повторно поліглутамується внутрішньоклітинною фолілполіглутаматтететазою (3) до PteGlun для зберігання, а потім вивільняється назад у PteGlu за допомогою окремої гамма-глутаміл-гідролази (4) і транспортується як до ентерогепатичної циркуляції фолатів (EHFC), так і до системної циркуляції фолатів (SFC) для транспортування до всіх клітин організму. Екскреція сечі регулюється в нирках (К) шляхом повторного всмоктування приблизно на 90% за рахунок зменшеного носія фолієвої речовини на канальцевих клітинах нирок (2). Хоча менше 1% фолієвої кислоти виводиться з калом з EHFC, приблизно 10% пулу SFC щодня виводиться нирками, що вимагає заміни харчовим фолатом.
Знижене всмоктування фолієвої кислоти тонкою кишкою
Аномальне поглинання печінки та низький рівень зберігання фолієвої кислоти
Збільшення виведення фолієвої кислоти з сечею
Втрата фолієвої кислоти в сечі зафіксована у хворих на хронічний алкоголізм [36], щурів, що харчуються етанолом [37], та у мавп, що годують етанолом. Виведення фолієвої кислоти з сечею регулюється реабсорбцією клітин нирковими канальцями за допомогою як FBP, так і RFC на мембранах проксимальних трубчастих клітин кисті [39]. Однак тривала експозиція етанолу в мікросвині моделі ALD не впливала на транспорт фолієвої кислоти за допомогою ізольованих ниркових трубчастих мембран кисті або на експресію канальцевих RFC нирок [26]. Більш недавнє дослідження in vitro людських проксимальних ниркових канальцевих клітин виявило зменшення транспорту 5-MTHF у відповідь на короткочасну експозицію етанолу, тоді як субхронічне вплив етанолу у щурів збільшувало вираження FBP та RFC ниркових канальців [40]. Ці дослідження дозволяють припустити, що підвищена екскреція фолієвої кислоти в сечі спричинена гострим впливом етанолу з подальшою адаптацією до хронічного алкоголізму.
Вплив гострого впливу етанолу на рівень фолієвої кислоти
На додаток до цих причин дефіциту фолієвої кислоти при хронічному алкоголізмі, гострий прийом алкоголю, мабуть, негайно впливає на рівень фолієвої кислоти в сироватці крові та поглинання фолатів у тканинах. В експерименті, призначеному для вимірювання гострої дії алкоголю на метаболізм фолатів у добровольців, рівень фолієвої кислоти в сироватці крові впав протягом восьми годин після перорального або внутрішньовенного введення етанолу, швидко повертаючись до норми після припинення впливу алкоголю [41]. В іншому експерименті на людях гематологічна реакція на добавки фолієвої кислоти неодноразово переривалась прийомом етанолу у хворого на хронічну анемію та дефіцит фолієвої кислоти [42]. Механізми цих явищ залишаються незрозумілими, хоча можуть бути пов'язані з впливом гострого етанолу на перерозподіл циркулюючої фолієвої кислоти в ентерогепатичний цикл [35] або на збільшення екскреції фолієвої сечі [40]. Інші показали, що ацетальдегід, початковий метаболіт алкоголю, викликає окисне руйнування 5-MTHF in vitro [43].
3. Вітамінозалежний метаболізм метіоніну в стані здоров’я, алкоголізмі та АЛД
Вживання алкоголю впливає на описані шляхи метаболізму метіоніну на різних рівнях, а дефіцит фолієвої кислоти може сприяти захворюванню печінки, обмежуючи його вплив як субстрату метаболізму печінкового метіоніну. Наприклад, рівні транскриптів MS, BHMT, метіонін-аденозил-трансферази (MAT1A) та CβS були знижені в біопсіях печінки у хворих на цироз печінки, з аналогічними результатами в окремому дослідженні біопсій пацієнтів з алкогольним стеатогепатитом [50, 51]. При ALD рівні SAM, як правило, знижуються за рахунок зниження активності цих ферментів, тим самим збільшуючи активність MTHFR для збільшення ендогенного 5-MTHF і, отже, гарантування рівня SAM [45].
Хронічні алкоголіки, як правило, мають знижений рівень вітаміну В6, що пов’язано з витісненням вітаміну з білкового носія ацетальдегідом з подальшою деградацією фосфатазами [52]. Оскільки вітамін В6 є кофактором для двох транссульфуруючих ферментів (рис. 2), прямим наслідком дефіциту вітаміну В6 є порушення шляху транссульфуції з накопиченням гомоцистеїну. Дослідження 81 пацієнта з АЛД із розвиненим цирозом показало підвищення рівня гомоцистеїну та цистатіоніну в плазмі порівняно з 55 здоровими суб'єктами, що можна було пояснити ефектом зниження рівня вітаміну В6 на їх регуляторні ферменти (рис. 2) [53]. Подальше наше дослідження встановило значимість співвідношення α-амінобутират/цистатіонін, яке можна вважати маркером активності цистатіонази, що залежить від вітаміну В6. Ми порівняли 40 алкоголіків з клінічними ознаками захворювання печінки, які також пройшли біопсію печінки, з 26 алкоголіками без захворювань печінки та 28 здоровими суб'єктами. Співвідношення α-амінобутират/цистатіонін корелювало з тяжкістю фіброзу і було предиктором наявності ALD [10], демонструючи тим самим центральну роль дефіциту вітаміну B6 у прогресуванні ALD.