Функція та дисфункція слизу в дихальних шляхах
Легкі надзвичайно стійкі до пошкодження навколишнього середовища, незважаючи на постійне вплив патогенних мікроорганізмів, частинок та токсичних хімічних речовин у вдихуваному повітрі. Їх стійкість залежить від високоефективного захисту слизу дихальних шляхів, 1–7 позаклітинного гелю, в якому вода та муцини (сильно глікозильовані білки) є найважливішими компонентами. Слиз дихальних шляхів затримує інгаляційні токсини та транспортує їх з легенів за допомогою війкового вій та кашлю (рис. 1). Парадоксально, хоча дефіцит слизового бар’єру робить легені вразливими до травм, надмірна кількість слизу або порушення кліренсу сприяє патогенезу всіх загальних захворювань дихальних шляхів. 1–4 У цьому огляді розглядаються нормальне утворення та очищення слизу дихальних шляхів, утворення патологічної слизу, недостатність кліренсу слизу, що призводить до симптомів та порушення функції легенів, а також терапія дисфункції слизу.
Слиз постійно забирається від дистальних до проксимальних дихальних шляхів. У найбільш дистальних бронхіолах епітеліальні клітини мають кубоподібну форму і не продукують муцин (нижній ящик), а прохідність бронхіолів стабілізується поверхнево-активною речовиною із сусідніх альвеол. 8 У сусідніх малих дихальних шляхах тонкий шар гелю слизу утворюється стовпчастими секреторними клітинами (Clara), які не фарбуються для внутрішньоклітинних муцинів, оскільки вони виробляються в невеликих кількостях і стабільно секретуються. У великих дихальних шляхах, вистелених псевдошаровим епітелієм, зі слизу, що транспортується з дистальних дихальних шляхів, накопичується товстий шар гелю слизу (до 50 мкм), а додаткові муцини утворюються поверхневими секреторними клітинами та залозами. Після того, як слиз піднімається по трахеї, вона рухається через голосові зв’язки циліарним епітелієм у задній комісурі гортані. Потім він потрапляє в глотку і ковтається, щодня шлунково-кишковий тракт усуває приблизно 30 мл слизу дихальних шляхів. Голосові зв’язки покриті плоским епітелієм, тому вони не беруть участі у циліарному очищенні, хоча сприяють очищенню кашлю, закриваючись, коли тиск на видиху наростає, а потім раптово розкривається, тому потік повітря є сильним.
СТРУКТУРА І ФУНКЦІЯ ЗВИЧАЙНОГО ПУТІ
Епітеліальні поверхні, що контактують із зовнішнім середовищем, захищені механічними бар'єрами (наприклад, ороговілою шкірою) та хімічними бар'єрами (наприклад, шлунковою кислотою). Слизові поверхні - це вологий епітелій, який має слизовий бар’єр як частину свого захисного механізму. 1–7 Шари слизу дуже різняться за складом і структурою; наприклад, вони товсті і прилягають до епітелію в кишечнику, але тонкі і рухливі в дихальних шляхах.
ПОВЕРХНІ ЕПІТЕЛІЙНІ КЛІТИНИ
Поверхневий епітелій внутрішньолегеневих дихальних шляхів складається з двох основних типів клітин - миготливих та секреторних (рис. 2). Ці клітини присутні в однаковій кількості і утворюють мозаїку. Секреторні клітини були розділені на підтипи залежно від їх мікроскопічного вигляду (наприклад, Клари, келихоподібних та серозних клітин). Однак дослідження вказують на велику структурну, молекулярну та функціональну пластичність секреторних клітин. 10–14 Отже, найпростіше називати їх узагальнено «секреторними клітинами». Окрім муцинів, секреторні клітини конститутивно та індуцибельно вивільняють різноманітні антимікробні молекули (наприклад, дефензини, лізоцим та IgA), імуномодулюючі молекули (наприклад, секретоглобіни та цитокіни) та захисні молекули (наприклад, білки тріщини та герегулін); вони можуть вбудовуватися в слиз. 15,16
ПІДМІСТОВІ ЗАЛОЗИ
У великих дихальних шляхах (діаметр просвіту> 2 мм) підслизові залози сприяють секреції муцинів та рідини (рис. 1). Кожна залоза з’єднана з просвітом дихальних шляхів поверхневим миготливим протоком, який виводить секрети назовні, і глибшим нерегульованим збірним протоком. 17,18 Тіло залози розташоване між спіральними смугами гладкої мускулатури та хрящовими пластинками. Клітини слизової складають приблизно 60% обсягу залози, і на підставі досліджень у приматів було підраховано, що в підслизових залозах зберігається вдвічі менше внутрішньоклітинного муцину, ніж у поверхневих епітеліальних клітинах. 19 Серозні клітини, розташовані дистально, складають решту приблизно 40% залози та виділяють протеоглікани та численні антимікробні білки. При патологічних станах об'єм підслизових залоз може збільшитися в кілька разів від нормального. 20,21
ШАЙ СЛІДОВОГО СЛІДУ
Гель - це розбавлена сітка, яка тримає форму; таким чином, хоча він складається переважно з рідини, він має багато фізичних характеристик твердої речовини. Слиз - це гель із властивостями як м’якої (деформується), еластичної твердої речовини, так і в’язкої рідини. 1,4,5,22,23 Нормальний слиз - це 97% води та 3% твердих речовин (муцини, немуцинові білки, солі, ліпіди та клітинний сміття). На муцини, надзвичайно великі глікопротеїни (до 3 × 10 6 D на мономер) з областями, багатими залишками серину та треоніну, пов'язаними своїми бічними групами гідроксилу з ланцюгами цукру (O-глікозилювання), припадає менше 30% твердих речовин. 3,4,6,15,24 Муцини складають від 50 до 90% вуглеводів, і вони дуже аніонні, оскільки більшість кінцевих цукрів містять карбоксильні або сульфатні групи. У геномі людини є 17 генів, що кодують муцини, з яких генетичні продукти семи секретуються, а решта зв’язана з мембраною. 3,4,6 П'ять секретованих муцинів мають кінцеві домени цистеїнеріху, які можуть утворювати дисульфідні зв'язки, в результаті чого утворюються полімери, що надають властивості гелю (рис. 2). Два з цих полімерів, MUC5AC і MUC5B, сильно експресуються в дихальних шляхах і виявляються в подібних кількостях у слизі людини. 3,4
MUC5AC і MUC5B утворюють гомотипові полімери (тобто мономери MUC5AC зв'язуються лише з MUC5AC, а мономери MUC5B зв'язуються лише з MUC5B), структуровані як довгі одинарні ланцюги, а не гілки (рис. 2). Вони утворюють слиз-гель як заплутуванням у сітку, так і за допомогою нековалентного кальцієзалежного зшивання сусідніх полімерів. 1,3 Бічні ланцюги глікану пов'язують велику кількість рідини (у сотні разів перевищує їх масу), що дозволяє слизу діяти як мастило, а шар гелю служити резервуаром для рідини для перициліарного шару. 2 Гідратація слизу різко впливає на його в’язкі та еластичні властивості, що, в свою чергу, визначає, наскільки ефективно воно очищається завдяки війковій дії та кашлю. 1–5,22 Здорова слиз містить 3% твердих речовин з консистенцією яєчного білка. Однак гіперсекреція муцину або порушення регуляції обсягу поверхневої рідини може збільшити концентрацію твердих речовин до 15%, в результаті чого утворюється в'язка і еластична слиз, яка легко очищається. 1,5,22 Крім того, зневоднений слиз легше прилипає до стінки дихальних шляхів. 23,25
Оскільки зараження часто ініціюється розпізнаванням епітеліальних поверхонь господаря мікробними білками, що зв’язують цукор, муцинові глікани допомагають секвеструвати збудників, забезпечуючи різноманітний «глікопротеїновий ландшафт» для взаємодії з цими мікробними білками, і закономірності глікозилювання можуть змінюватися під час запалення. 3,5,26 Крім того, шар слизового гелю діє як твердий фізичний бар'єр для більшості патогенів. 1,3,5,7 Однак розмір пор гелевої сітки є достатньо великим (приблизно 500 нм), щоб у неї легко проникали дрібні віруси з гідрофільними капсидами; це має наслідки для мікробної інфекції та генної терапії. 5
ВИРОБНИЦТВО МУЦІНУ
У здорових людей MUC5AC продукується переважно в проксимальних дихальних шляхах поверхневими келихоподібними клітинами, тоді як MUC5B продукується в поверхневих секреторних клітинах у всіх дихальних шляхах і підслизовими залозами. 3,4,14,27–29 У дихальних шляхах нормальних мишей, які нагадують дистальні дихальні шляхи людини, майже не виробляється Muc5ac, 10–12,30–32 і миші з делецією Muc5ac здорові, тоді як Muc5b продукується конститутивно в дихальних шляхах поверхневі секреторні клітини, 11–13,29, а миші з делецією Muc5b гинуть від запалення легенів (Еванс CM: особисте спілкування). Цей висновок свідчить про те, що Muc5b опосередковує базові бар'єрні та кліренсні функції у мишей, і MUC5B, ймовірно, робить те саме у дистальних дихальних шляхах людини. 28,33 Оскільки MUC5AC виробляється конститутивно в проксимальних дихальних шляхах людини, це може посилити проксимальні бар'єрні та кліренсні функції.