Ген резистину людини, ожиріння та цукровий діабет 2 типу

Мутаційний аналіз та дослідження популяції

  1. Федеріка Сентинеллі 1,
  2. Стефано Ромео 1,
  3. Марчелло Арка 2,
  4. Емануела Філіппі 1,
  5. Фріда Леонетті 1,
  6. Мікела Банчієрі 1,
  7. Умберто Ді Маріо 1 і
  8. Марко Джорджо Бароні 1
  1. 1 Відділ клінічних наук, відділ ендокринології, Римський університет "La Sapienza", Рим, Італія
  2. 2 Інститут Terapia Medica Sistematica, Римський університет “La Sapienza”, Рим, Італія

Ця стаття має виправлення. Дивіться:

Мутаційний аналіз та дослідження популяції

Анотація

Поширені розлади, такі як діабет 2 типу, гіпертонія та передчасний атеросклероз, визнають стійкість до інсуліну основним патогенним фактором. Гіперинсулінемія та непереносимість глюкози часто спостерігаються при ожирінні, і знову ж бракована дія інсуліну вважається основним фактором. Сімейна передача та зміни етнічного розподілу свідчать про те, що резистентність до інсуліну є генетично детермінованою. Однак, незважаючи на вагомі докази на користь генетичного компонента, дефекти, відповідальні за резистентність до інсуліну, ще не визначені.

типу

Зовсім недавно нещодавно відкритий гормон резистин запропонував пов'язати ожиріння з діабетом (1). На моделях тварин резистин виділяється спеціально адипоцитами і помітно підвищується як при генетичному, так і при ожирінні, спричиненому ожирінням. Підвищена секреція резистину корелювала з порушенням толерантності до глюкози та дією інсуліну у мишей, тоді як лікування тіазолідиндіоном значно знижувало експресію гена резистину, а нейтралізація білка резистину посилювала засвоєння глюкози в крові та чутливість до інсуліну. Було висловлено припущення, що резистин протидіє інсуліну, модулюючи один або кілька етапів на шляху передачі сигналу про інсулін і, можливо, відіграючи певну роль у патогенезі резистентності до інсуліну. Таким чином, ген резистину є потенційним кандидатом на етіологію інсулінорезистентності та діабету 2 типу, хоча, як повідомляється, експресія гена резистину в жирових клітинах та жировій тканині у осіб із надмірною вагою майже відсутня (2), що викликає питання про роль резистину в ожирінні та цукровому діабеті у людей суперечлива.

Щоб встановити, чи можуть генетичні варіації гена резистину сприяти резистентності до інсуліну, послідовність кодування трьох екзонів гена резистину, разом з його 5 ′ регуляторною областю та 3′-UTR, була проаналізована за допомогою SSCP (3), тип 2 хворих на цукровий діабет та осіб із ожирінням.

Загалом 177 суб'єктів пройшли скринінг на наявність варіантів послідовностей у гені резистину. У групу входило 58 пацієнтів з діабетом 2 типу, 59 осіб із ожирінням та 60 нормальних суб'єктів контролю. Послідовність кДНК гена резистину (AF323081) була суміщена з BLAST 2 до чернетки послідовності клону хромосоми 19 людини CTD-3214H19 (AC008763) з метою визначення меж інтрону/екзону. Ген людського резистину кодується в сегменті 1,3 кб на хромосомі 19 (1), а 476-нуклеотидна транскрипція міститься протягом трьох екзонів. Три пари праймерів використовували для ампліфікації трьох екзонів, 5 ′ регуляторної області та 3′-UTR (таблиця 1). У екзоні 3 гена резистину був виявлений лише один варіант послідовності. Цей варіант був виявлений у 2 з 58 пацієнтів з діабетом (2 гомозиготних) та у 4 з 59 осіб із ожирінням (2 гомозиготних та 2 гетерозиготних); він не був виявлений у жодного з контрольних суб'єктів. Секвенування варіанту виявило наявність заміщення SNP в 3′-UTR екзона 3 (G1326C), 60 bp 3 ′ від стоп-кодону і 8 bp 5 ′ від сигналу поліаденіляції AATAAA.