Генетична схильність до центрального ожиріння та ризик розвитку діабету 2 типу Незалежна когорта
Т.Х. та Q.Q. внесли однаковий внесок у цю роботу.
Анотація
МЕТА Абдомінальне ожиріння є основним фактором ризику розвитку діабету 2 типу (T2D). Ми мали на меті вивчити зв'язок між генетичною схильністю до центрального ожиріння, оціненою за генетичним балом співвідношення талії та стегна (WHR), та ризиком T2D.
ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ У поточному дослідженні взяли участь 2591 учасник із захворюванням на Д2 і 3052 учасника без Т2Д із європейським походженням з Дослідження охорони здоров’я медсестер (NHS) та Дослідження медичних працівників (HPFS). Генетичну схильність до центрального ожиріння оцінювали за допомогою генетичного балу, заснованого на 14 встановлених локусах WHR.
РЕЗУЛЬТАТИ Ми виявили, що центральний генетичний показник ожиріння лінійно пов’язаний із вищим ризиком розвитку СД2. Результати були подібними в NHS (жінки) та HPFS (чоловіки). У комбінованих результатах кожна точка генетичного балу центрального ожиріння асоціювалась з коефіцієнтом шансів (OR) 1,04 (95% ДІ 1,01-1,07) для розвитку T2D, а ОР становило 1,24 (1,03-1,45) при порівнянні екстремальних квартилів генетичний бал після багатовимірного коригування.
ВИСНОВКИ Дані вказують на те, що генетична схильність до центрального ожиріння пов'язана з вищим ризиком розвитку СД2. Ця асоціація опосередкована центральним ожирінням.
Вступ
Різке зростання загальної захворюваності на ожиріння супроводжувалось збільшенням інциденту діабету 2 типу (T2D) (1). Антропометричні заходи, що фіксують ожиріння живота, такі як обхват талії або співвідношення попереку та стегна (WHR), були пов’язані з ризиком діабету, незалежно від ІМТ, у різних етнічних груп (2–5). Переконливі докази показують, що накопичення вісцерального жиру відіграє ключову роль в етіології діабету, перенапружуючи печінку вільними жирними кислотами, що в подальшому призводить до інсулінорезистентності та гіперінсулінемії (6). Однак чи не відіграє центральне ожиріння причинно-наслідкову роль у розвитку СД2, залишається незрозумілим. Мета-аналіз широкомасштабних досліджень асоціацій WHR (GWAS), що охоплюють> 100 000 особин європейського походження, встановив всебічний генетичний профіль для модуляції розподілу жиру в організмі, незалежно від загальної ожиріння (7). Інформація про зв'язок генетичної схильності до центрального ожиріння з ризиком розвитку СД2 обмежена.
У поточному дослідженні ми розрахували генетичний бал на основі 14 добре встановлених однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) для WHR (7) як проксі генетичної схильності до центрального ожиріння. Ми дослідили зв'язок цього генетичного балу з ризиком розвитку T2D у жінок та чоловіків європейського походження з двох перспективних когорт: Дослідження здоров'я медсестер (NHS) та Дослідження медичних працівників (HPFS).
Дизайн та методи дослідження
NHS - це перспективне когортне дослідження 121 700 зареєстрованих жінок медсестер у віці 30–55 років на початку дослідження у 1976 р., Коли всі учасники заповнили анкету про історію хвороби та спосіб життя (8). У період з 1989 по 1990 рік 32 826 жінок здали зразки крові. HPFS - це перспективне когортне дослідження 51 529 американських медичних працівників у віці 40–75 років на початку дослідження у 1986 р. (9). У період з 1993 по 1999 рік 18 159 чоловіків здали зразки крові. В обох когортах медичні дані та інформація про спосіб життя збираються раз на два роки шляхом самостійного введення анкет з моменту створення. Обидва дослідження були схвалені комітетом з досліджень людини в лікарні Бригама та жінок (Бостон, Массачусетс), і всі учасники надали письмову інформовану згоду.
Визначення T2D
Оцінка WHR та коваріати
Генотипування
Генотипування та імпутація SNP були детально описані в інших місцях (сканування NHS та HPFS T2D GWA) (11). Коротше кажучи, зразки генотипували та аналізували за допомогою Affymetrix Genome-Wide Human Array 6.0 (Санта-Клара, Каліфорнія) та алгоритму виклику Birdseed. Усі зразки, використані в поточному дослідженні, досягли рівня дзвінка> 98%. Ми використовували MACH (http://www.sph.umich.edu/csg/abecasis/mach) для введення SNP на хромосоми 1–22, а Національний центр біотехнологічної інформації побудував 36 даних II фази HapMap CEU (випуск 22) як довідкова панель.
Розрахунок генетичного балу
Щоб оцінити генетичну схильність до центрального ожиріння, генетичний бал був розрахований на основі добре встановлених SNP у 14 локусах (Додаткова таблиця 1) для WHR, повідомлених мета-аналізом GWAS (7). Ми припустили, що кожен SNP в панелі діє незалежно адитивно, і генетичний бал обчислювали за допомогою зваженого методу. Кожен SNP зважували за його відносним розміром ефекту (β-коефіцієнтом), отриманим із повідомлених даних метааналізу (7). Використовуючи той самий метод для раніше повідомленого генетичного балу ІМТ (22–24), ми спочатку створили зважений бал, використовуючи таке рівняння: зважений бал = β1 × SNP1 + β2 × SNP2 +… + βn × SNPn, де β - β -коефіцієнт для кожного окремого SNP, і n - кількість SNP. Щоб відобразити кількість алерів, що збільшують WHR, ми масштабували зважений бал, використовуючи таке рівняння: зважений бал генетичного ризику (GRS) = зважений бал × (загальна кількість ОНП/сума β-коефіцієнтів). На малюнку 1 показано зв'язок генетичного балу з WHR. Крім того, генетичний бал ІМТ, заснований на 32 SNP, був розрахований за методом, подібним до описаного раніше (22–24).
Розподіл генетичних балів WHR та його асоціація з WHR у когортах NHS та HPFS. Гістограми представляють відсоток учасників, а середнє значення (± SE) WHR наноситься на лінії тренду через GRS. Нахил лінії тренду представляє корекцію між GHR та WHR у учасників контролю.
Статистичний аналіз
Результати
Характеристика учасників на базовому рівні
У таблиці 1 наведено базові характеристики учасників двох вкладених досліджень контролю за випадками з NHS (жінки) та HPFS (чоловіки). Учасники з T2D мали значно вищий ІМТ та нижчий рівень фізичної активності, і вони частіше палили та мали сімейний анамнез діабету, ніж учасники без T2D. Жінки-учасниці з Т2Д споживали менше алкоголю і частіше були в постменопаузі, ніж ті, хто не страждав на діабет. Крім того, генетичний бал не асоціювався з віком, ІМТ чи факторами способу життя, включаючи куріння, вживання алкоголю та фізичну активність (усі Р> 0,05). Середні генетичні показники серед чоловіків та жінок становили 14,39 ± 2,4 та 14,53 ± 2,3 відповідно. Діапазон генетичних балів серед чоловіків та жінок становив 6,26–23,01 та 5,33–22,32 відповідно. Генетичний бал був суттєво пов'язаний з WHR серед чоловіків (0,005) і незначно пов'язаний з WHR серед жінок (P = 0,06) (рис. 1).
Базові характеристики серед 2422 чоловіків у HPFS та 3221 жінок у NHS