Гіперфенілаланінемія - огляд тем ScienceDirect

Гіперфенілаланінемія викликає хронічну енцефалопатію у новонароджених в результаті дефектів метаболізму фенілаланіну, включаючи дефіцит фенілаланінгідроксилази (ПАУ), дефіцит синтезу тетрагідробіоптерина (BH4) та дефіцит цитогідролази GTP (GTPC).

огляд

Пов’язані терміни:

  • Фенілкетонурія
  • Фенілаланін
  • Інтелектуальна вада
  • Мікроцефалія
  • Психічна недостатність
  • Білок
  • Мутація
  • X Пов’язана розумова відсталість
  • Спастична параплегія

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Перинатальні метаболічні енцефалопатії

Гіперфенілаланінемія

Гіперфенілаланінемія викликає хронічну енцефалопатію у новонароджених в результаті дефектів метаболізму фенілаланіну, включаючи дефіцит гідроксилази фенілаланіну (PAH), дефіцит синтезу тетрагідробіоптерина (BH 4) та дефіцит циклогідролази GTP (GTPC). При класичній фенілкетонурії (ФКУ), спричиненій дефіцитом ПАУ, рівень фенілаланіну в плазмі перевищує 1000 мкМ, а активність ПАУ при біопсії печінки сильно дефіцитна. Гіперфенілаланінемія, яка не є ФКУ, є більш легкою формою, із вмістом фенілаланіну в плазмі менше 1000 мкМ та менш вираженою недостатністю активності ПАУ. Клінічні симптоми при нелікованій класичній ФКУ включають дратівливість, гіперкінези, набуту мікроцефалію та важкий когнітивний дефіцит. Немовлята з дефіцитом ГТФК мають неонатальну хронічну енцефалопатію з важкою гіпотонією, дисфункцією бульбар та судомами. Лікування L-DOPA було корисним для деяких пацієнтів. Діагностика проводиться за допомогою метаболічного скринінгу новонароджених з подальшим кількісним визначенням рівня фенілаланіну та тирозину в плазмі крові та метаболітів біоптерину в сечі та лікворі. Лікування передбачає обмеження дієти фенілаланіну та заміщення фолієвої кислоти та BH4 у пацієнтів із порушеннями BH4.

Аміноацидопатії та органічні ацидопатії, дефекти мітохондріального ферменту та інші метаболічні помилки

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ І ФАКТОРИ РИЗИКУ

Гіперфенілаланінемія внаслідок дефіциту ВН 4 зустрічається рідко і становить 2% усіх випадків ФКУ. У 1995 році міжнародна база даних про патологічний метаболізм BH4 вказувала на 43: 12 пацієнтів з дефіцитом GTP-CH, 182 з дефіцитом 6PTS, 87 з дефіцитом DHPR і 12 з дефіцитом PCD. Загальна частота, за оцінками, становить 1 з 10 6 народжень. У деяких частинах світу ці дефекти трапляються частіше (наприклад, 10% в Італії, 15% у Туреччині, 19% у Тайвані та 68% у Саудівській Аравії).

Недоліки тетрагідробіоптерину, тирозингідроксилази та ароматичної L-амінокислоти декарбоксилази

Недоліки BH4

Гіперфенілаланінемію можна виправити, використовуючи дієту з низьким вмістом фенілаланіну або, у разі дефіциту цитогідролази GTP, 6PTPS та птерин 4α-карбіноламіну, введенням перорального BH4 (0,5–40 мг/добу). BH4, як правило, неефективний при дефіциті DHPR. Дефіцит центрального нейромедіатора коригується пероральним введенням попередників L-допи (2–20 мг/кг/добу) та 5HTP (0,8–12 мг/кг/добу) разом із карбідопою (0,3–4,0) мг/кг./г). Початкові дози повинні бути низькими, з клінічним контролем терапевтичного ефекту. Несприятливі симптоми внаслідок перелікування іноді схожі на симптоми захворювання, тому моніторинг шляхом вимірювання рівня ліквору в спинномозковій рідині HVA та 5HIAA є вирішальним. Фолінову кислоту (3 мг/добу) слід вводити при дефіциті DHPR, при цьому рівні 5-метилтетрагідрофолату СМЖ вимірюють одночасно з метаболітами нейромедіатора для забезпечення адекватності дози.

Вегетативна нервова система: загальний огляд

Тетрагідробіоптерин

Гіперфенілаланінемія (ГПА) та фенілкетонурія (ФКУ) є результатом порушення ферментативної дії фенілаланін-4-гідроксилази (ПАУ). Однак в основі несправності ПАУ лежить сукупність прямих і непрямих механізмів, які в кінцевому підсумку пов’язані з дефіцитом тетрагідробіоптерину (ВН4). BH4 є кофактором для ПАУ, тирозин-3-гідроксилази (TH) та триптофан-5-гідроксилази (TPH). Порушення гідроксилювання тирозину та триптофану призводить до дефіциту катехоламіну та серотоніну. Визначення птеринів та нейромедіаторних метаболітів у лікворі має головне значення при складанні раннього плану лікування.

Клінічні особливості, поряд із конкретними біохімічними критеріями, розрізняють варіанти захворювання. Терміни "важкий" (типовий, загальний) та "легкий" (атиповий, периферичний, частковий) використовуються для опису симптомів та вказують на необхідність лікування попередниками нейромедіаторів. Симптоми можуть бути не очевидними протягом перших кількох тижнів життя, але, як правило, вони проявляються до четвертого місяця. Важкі форми дефіциту BH4 проявляються як розумова відсталість, порушення тонусу та постави, судоми, сонливість, дратівливість, дискінезії, гіперсалівація та утруднене ковтання, а також періодична гіпертермія без основної інфекції. Неврологічні симптоми можуть мати добовий характер, найгірші вечорами і менш турбують вранці після відпочинку та поповнення попередника нейромедіатора.

Дефіцит кофактора обумовлений генетичними мутаціями ферментів, відповідальних за біосинтез або регенерацію BH4. Тут фокус зосереджений на неправильних метаболічних шляхах, що спричиняють дефіцит катехоламінів. Заміна катехолу, як правило, складається з дроксидопи з додаванням карбідопи для інгібування периферичної продукції DA. Рівні фенілаланіну в плазмі вимагають пильної уваги при призначенні терапії нейромедіаторами, оскільки високі концентрації фенілаланіну можуть перешкоджати транспортуванню мембрани попередника або конкурувати з тирозином.

Найбільш часто зустрічається форма ГПА - це дефіцит 6-пірувоїл-тетрагідроптеринсинтази (ПТФС), який також виявляє найбільшу генетичну мінливість. Понад 50% дефіциту BH4 - це PTPS, і близько 80% постраждалих людей мають важку форму захворювання. Фенотипічна експресія зазвичай відображає гомозиготну, складену гетерозиготну та облігатну гетерозиготну активність ферментів. Мутації гена PTS були локалізовані у всіх шести екзонах і, як правило, призводять до дефіциту або неактивності ферментного продукту. Виняток становить мутант K129E, який демонструє підвищену ферментативну активність у клітинах специфічно in vitro, припускаючи, що посттрансляційна модифікація відіграє певну роль у стимулюванні верхніх меж продуктивності ферменту.

Аналіз сечових птеринів виявляє, що важкий ПТФС виробляє найбільшу кількість неоптерину з дефіцитом BH4, тоді як рівні в легкій формі порівнянні з профілем дефіциту птерин-4α-карбіноламіндегідратази (PCD). Нейромедіаторні метаболіти часто є нормальним явищем у лікворі стравоходу серед осіб із легкою версією захворювання, оскільки вони зустрічаються в більш рідкій проміжній формі дефіциту ПТФС, тоді як концентрація птерину в сечі схожа на важку різновид. Помірні симптоми можуть погіршуватися з віком, і рівень нейромедіаторів ЦСЖ, хоча і є нормальним незабаром після народження, зменшується відповідно до неврологічного спаду.

У більшості пацієнтів з дефіцитом дигідроптеридинредуктази (DHPR) недостатня активність ферментів повністю або майже така. Таким чином, більшість пацієнтів мають важкий фенотип. Близько половини зустрічається в Південній Європі. Знову ж таки, мутації розподіляються досить рівномірно по всьому гену, і більшість із них мають тип missense. Рівні біоптерину в сечі вищі, ніж при будь-якому іншому дефіциті BH4, а синтез птерину в цілому підвищений через відсутність зворотного гальмування циклогідролази I GTP (GTPCH). Неоптерин в нормі або трохи підвищений. Метаболічний профіль нейромедіатора СМЖ подібний до важкого дефіциту ПТФС, рівень ВГА більш ніж вдвічі перевищує рівень 5-гідроксиіндолецтової кислоти (5HIAA). Непов’язаним наслідком дефіциту DHPR є виснаження центральної фолієвої кислоти, як вважається, через накопичення 7,8-дигідробіоптерину, що конкурентно перешкоджає відновленню 7,8-дигідрофолієвої кислоти до активної тетрагідрофолієвої кислоти.