Гіпотеза - уніфікуючий механізм харчування та хімічних речовин як довічні модулятори ДНК
Дак-Хі Лі
1 Департамент превентивної медицини та дослідницького центру зміцнення здоров'я, Медичний факультет, Національний університет Кюнгпук, Тегу, Корея
Девід Р. Джейкобс, молодший.
2 Відділ епідеміології, Школа громадського здоров'я, Університет Міннесоти, Міннеаполіс, Міннесота, США
3 Департамент харчування, Університет Осло, Осло, Норвегія
Мікель Порта
4 Інститут муніципальних досліджень медицини та Медичний факультет, Барселонський університет, Барселона, Іспанія
Анотація
Передумови
Хоча як харчування, так і хімічні речовини є важливими факторами навколишнього середовища, що модулюють епігенетичні зміни, вони зазвичай вивчаються окремо дослідниками в різних областях. Однак ці два фактори навколишнього середовища неможливо відокремити один від одного в реальному світі, оскільки ряд хімічних речовин забруднює харчові ланцюги.
Об’єктивна
Ми пропонуємо об'єднуючий механізм, який може пов'язати епігенетичні зміни щодо гіпометилювання ДНК внаслідок хімічних речовин та дефіциту або дисбалансу поживних речовин, підкреслюючи важливість інтегративного підходу в галузі екологічної епідеміології.
Обговорення
Метильні групи з S-аденозилметионіну (SAM) необхідні для метилювання ДНК. Дієта з низьким вмістом метильних груп може призвести до глобального гіпометилювання ДНК, погіршуючи синтез SAM. Однак навіть без харчової недостатності посилена потреба в синтезі глутатіону (GSH) може погіршити синтез SAM та порушити метилювання ДНК, оскільки цикл метилювання та шляхи синтезу GSH біохімічно пов'язані. Вплив хімічних речовин навколишнього середовища є загальною ситуацією, коли потреба в синтезі GSH посилюється, оскільки GSH споживається для сполучення різноманітних хімічних речовин. Враховуючи, що кон'югація GSH відбувається при будь-якій хімічній дозі, ця гіпотеза актуальна навіть при впливах нижче високих доз, що викликають токсикологічні реакції.
Висновок
В даний час населення в цілому піддається великій кількості хімічних речовин, кожна з яких має дуже низькі дози. Таким чином, гіпометилювання ДНК внаслідок хімічного впливу може бути поширеним у сучасному суспільстві і може синергетично взаємодіяти з гіпометилюванням ДНК, спричиненим харчуванням.
Епігенетика - це дослідження мейотично та мітотично індукованих спадкових змін у експресії генів за допомогою метилювання ДНК, модифікацій гістонів або зміни мікроРНК без фактичної модифікації послідовності геномної ДНК (Feinberg 2007; Ozanne and Constancia 2007). Оскільки на експресію генів впливають різні фактори навколишнього середовища, епігенетика може служити інтерфейсом між успадкованим статичним геномом та динамічним середовищем (Feinberg 2007; Ozanne and Constancia 2007), створюючи величезні виклики екологічній епідеміології (Porta 2008).
Тоді як епігенетична дисрегуляція все частіше причетна до раку, роль епігенетики в інших складних хронічних захворюваннях, таких як серцево-судинні захворювання, діабет 2 типу та ожиріння, залишається в основному нехарактерною. До цього часу дослідницькі зусилля щодо причин епігенетичних змін були зосереджені на харчуванні під час вагітності як основному впливі епігенетичних закономірностей у дитинстві та дорослому віці (Mathers 2007). Зокрема, застосовуючи теорію фетального походження захворювань дорослих, передбачається низька вага при народженні через недостатнє харчування, що частково пояснює поточні епідемії метаболічного синдрому та діабету 2 типу - наприклад, у країнах, що розвиваються, таких як Індія чи Китай (Yajnik 2004). Недавно було виявлено, що попередній вплив голоду під час Голландської зими голоду 1944–1945 років пов’язаний з гіпометилюванням інсуліноподібного фактора росту 2 (IGF2) через шість десятиліть (Heijmans et al. 2008). Оскільки IGF2 відіграє ключову роль у зростанні ссавців, впливаючи на поділ та диференціацію клітин і, можливо, метаболічну регуляцію (O'Dell and Day 1998), дослідження забезпечило емпіричну підтримку гіпотези про те, що недоїдання під час вагітності збільшує ризик захворювань у дорослих через епігенетичну модуляцію експресії генів (Gluckman et al. 2008).
З іншого боку, також з’являються докази того, що різні загальноприйняті хімічні агенти навколишнього середовища, включаючи деякі ендокринні руйнівники, можуть впливати на нормальні епігенетичні процеси розвитку і, отже, сприяти збільшенню ризику хронічних захворювань у дорослих (Edwards and Myers 2007). На жаль, епігенетичні зміни, зумовлені цими двома важливими типами факторів навколишнього середовища - харчуванням та хімічними речовинами, як правило, вивчаються окремо дослідниками в різних областях.
Оскільки численні хімічні агенти забруднюють харчові ланцюги, однак у реальному світі ці два фактори навколишнього середовища не можна відокремити один від одного. Крім того, ці фактори можуть синергетично спричинити епігенетичні зміни через загальний шлях, як ми гіпотезуємо нижче. Екологічна епідеміологія - це унікальна дослідна область, яка спостерігає за вільно проживаючими популяціями людей і намагається як розплутати, так і інтегрувати складні етіопатогенні процеси, що включають дуже різноманітні фактори ризику. Отже, критичним для наукового прогресу є глибше розуміння того, як можуть бути пов'язані між собою харчування та синтетичні хімікати.
Гіпометилювання ДНК за допомогою об’єднуючого механізму
Глобальне гіпометилювання геному в значній мірі впливає на міжгенні та інтронні ділянки ДНК, особливо на повторювані послідовності та транспонсовані елементи, і, як вважають, це призводить до хромосомної нестабільності та посилення мутаційних подій (Wilson et al. 2007). Незалежно від типу тканини, рак людини має спільне як глобальне геномне гіпометилювання, так і фокальне гіпо- та гіперметилювання острівців CpG (Franco et al. 2007). Крім того, глобальне гіпометилювання також пов'язане з іншими захворюваннями, такими як атеросклероз (Zaina et al. 2005). Тут ми пропонуємо об’єднуючий механізм, який може пов’язати епігенетичні зміни щодо глобального або фокусного гіпометилювання ДНК внаслідок дії хімічних речовин та дефіциту або дисбалансу поживних речовин, що мало розглядалося серед епідеміологів та інших дослідників. Ми не думаємо, що наш гіпотетичний механізм може пояснити всі епігенетичні механізми, включаючи фокальне гіперметилювання ДНК у конкретних генах, хоча хімічний вплив та дефіцит або дисбаланс харчування, ймовірно, призводять до інших епігенетичних змін через невідомі механізми.
SAM (S-аденозилметионін) є критичним донором метилу для більшості метилтрансфераз, які модифікують ДНК, РНК, гістони та інші білки (Loenen 2006). Фолієва кислота, метіонін, бетаїн, холін та вітамін В12 беруть участь в метаболізмі з одним вуглецем, що включає субстратоване метилювання SAM (Mason 2003). Таким чином, дієти, у яких бракує субстратів або кофакторів в метаболізмі з одним вуглецем, можуть сприяти гіпометилюванню ДНК, погіршуючи синтез SAM (Davis and Uthus 2004; Selhub 2002). Цей цикл метилювання (Рисунок 1, вгорі) дуже відомий і часто цитується для пояснення зв'язку між дієтою та епігенетичними змінами. Однак навіть без аліментарного дефіциту метильних груп може статися порушення синтезу SAM та збуреного метилювання ДНК, коли зростає потреба в синтезі глутатіону (GSH) (рис. 1, внизу).
Гіпотетичний об'єднуючий механізм, що пов'язує гіпометилювання ДНК внаслідок дефіциту хімічних речовин та поживних речовин. Віт, вітамін. Структура метилювання ДНК може бути порушена через виснаження GSH, коли він хронічно споживається для кон'югації хімічних речовин та їх метаболітів. За звичайних обставин метаболізм гомоцистеїну сприяє як шляху синтезу метіоніну, так і GSH. У присутності хімічних речовин, таких як стійкі органічні забруднювачі, які руйнують GSH, внесок у шлях метіоніну може зменшитися через більшу потребу в синтезі GSH (нумеровані поля справа).