Гормоночутливе харчування з випаданням ліпази; Повний текст метаболізму
Анотація
Вступ
Вільні жирні кислоти (ВЖК) є основним джерелом енергії для більшості тканин ссавців. Циркулюючі FFA в плазмі в основному отримуються з жирової тканини, яка є основним сховищем для зберігання триацилгліцерину. Усі методи лікування ожиріння, включаючи обмеження дієти вуглеводами, мають на меті зменшити запас жиру в адипоцитах. Вважалося, що головним ферментом, відповідальним за мобілізацію FFA з жирової тканини, тобто ліполізом, є гормоночутлива ліпаза (HSL). У цьому огляді розглядаються деякі аспекти організації компонентів жирового обміну в адипоцитах, ліполіз та ліпогенез, а також те, як генетична маніпуляція шляхом ліполізу впливає на жировий обмін в адипоциті.
Властивості HSL
HSL - це внутрішньоклітинна нейтральна ліпаза, яка має широку субстратну специфічність, каталізуючи гідроліз триацилгліцерину, діацилгліцерину, моноацилгліцерину та ефірів холестерилу, а також ефірів ретинілу; однак він не має фосфоліпазної активності [1]. Його активність проти діацилгліцерину приблизно в 10 разів і в 5 разів вища, ніж активність проти триацилгліцерину та моноацилгліцерину відповідно, тоді як його активність щодо ефірів холестерилу приблизно вдвічі більша за триацилгліцерин. Гідролітична активність HSL щодо триацилгліцерину та ефірів холестерилу, але не проти діацилгліцерину, стимулюється фосфорилюванням, опосередкованим переважно протеїнкіназою А (РКА) [1].
Ліполіз
Регуляція ліполізу є складною і, хоча і не повністю зрозумілою, включає безліч механізмів, включаючи ліполітичні (β-адренергічні агоністи, АКТГ та ін.) Та антиліполітичні (інсулін, аденозин та ін.) Гормони та їх споріднені рецептори та сигнальні шляхи., особливо за участю циклічних AMP та PKA. Сучасні робочі моделі механізмів, що лежать в основі ліполізу, зосереджені на етапах розвитку гормональних рецепторів та сигнальних каскадів, концентруючись на асоційованих з краплями ліпідів білках, таких як периліпіни, та ліпазах, таких як HSL та інші, які, як видається, відіграють важливу роль у ліполізі [ 1]. У спрощеному поданні (рис. 1) ці моделі дозволяють припустити, що в базальних, нестимульованих умовах, периліпін прикрашає поверхню ліпідної краплі, захищаючи краплю ліпідів від гідролізу за допомогою HSL, який в основному знаходиться всередині цитозолю. При ліполітичній стимуляції активується РКА, що призводить до фосфорилювання як периліпіну, так і HSL. Тоді фосфорилювання периліпіну полегшує транслокацію HSL з цитозолю в ліпідну краплю, де може тривати гідроліз триацилгліцерину та ліполіз.
Мультфільм модель ліполізу. За базових умов периліпін локалізується в краплі ліпідів разом з іншими білками, пов'язаними з краплями, такими як ATGL (жирова тригліцеридна ліпаза), тоді як HSL в основному локалізується в цитозолі разом з іншими цитозольними білками, такими як FABP (білок, що зв'язує жирні кислоти). Після ліполітичної стимуляції активується РКА, що призводить до фосфорилювання периліпіну та HSL. Це пов'язано з транслокацією HSL з цитозолю в ліпідну краплю, де відбувається гідроліз ліпідної краплі триацилгліцерину.
Ліпази в адипоцитах
Миші HSL KO стійкі до ожиріння
Змінена експресія жирового гена у мишей HSL KO
На додаток до накопичення діацилгліцерину в тканинах, зазначених вище, вміст холестерину в жировій тканині збільшувався у нуль-мишей HSL, і це підсилювалося годуванням з високим вмістом жиру, де вміст холестерину був у 5 разів більшим у нуль-мишей HSL [13]. Окрім змін гістології та вмісту ліпідів, дефіцит HSL багаторазово впливає на жировий обмін. Рівні експресії мРНК активованого проліфератором пероксисом рецептора γ (PPARγ) та білка α, що зв’язує CCAAT/енхансер α (C/EBPα), двох основних факторів транскрипції адипогенезу [15, 16], були пригнічені на 40–70% у ВАТ Нульові миші HSL. Подібним чином рівень PPARα також був знижений