Хронічна втома дуже поширена у тих, хто пережив аутологічну трансплантацію стовбурових клітин та

Предмети

Вступ

Хронічна втома (МВ, що визначається як підвищений рівень втоми протягом ≥ 6 місяців) є загальним і тривожним пізнім ефектом [1], який зачіпає 25–30% довготривалих людей, що пережили лімфому (ЛС) [2, 3], порівняно з 11% у національному представницькому населенні [2]. Можна припустити, що МВ буде більш поширеною після терапії високими дозами з аутологічною трансплантацією стовбурових клітин (HDT-ASCT). Однак поширеність МВ у 28% була виявлена серед 40 ЛС через 3 роки після HDT-ASCT, порівнянно з тим, що виявляється після звичайної хіміотерапії [4].

Етіологія МВ у ЛС є багатофакторною, на неї впливають демографічні, соматичні та психологічні фактори [1]. Основна патофізіологія не повністю зрозуміла, але пропонується включати порушення регуляції прозапальних цитокінів [1]. Продемонстровано зв'язок між втомою та підвищеними рівнями цитокінів, таких як інтерлейкін (IL) -6, антагоніст рецепторів IL-1 (IL-1RA), IL-1β та фактор некрозу пухлини-α (TNF-α), особливо у хворих на рак молочної залози [1]. Однак література обмежена для ЛС, лише декілька невеликих досліджень, в основному щодо змішаних гематологічних діагнозів, які дають суперечливі результати [5,6,7]. Наскільки нам відомо, жодне попереднє дослідження спеціально не досліджувало цитокіни щодо МВ у довгострокових ЛС.

На цьому тлі ми оцінили поширеність МВ у національній когорті дорослих ЛС, які отримували HDT-ASCT, та дослідили зв'язок між МВ та характеристиками захворювання/лікування, психологічними факторами та об'єктивно виміряними соматичними змінними, включаючи кардіореспіраторну придатність та вибрані цитокіни.

Усі, хто пережив лікування HDT-ASCT від лімфоми в Норвегії з 1987 по 2008 рік, віком ≥ 18 років у HDT-ASCT, проживають в Норвегії і в даний час не проходять системну терапію активного злоякісного утворення ( = 399) та запросили заповнити анкету ( = 311) та відвідати клінічне обстеження ( = 270), включаючи ехокардіографію, тест на серцево-легеневі фізичні навантаження з обмеженими симптомами, тести функції легенів та зразки крові (додатковий малюнок S1). Повні методи див. У додатковому матеріалі.

Після медіанного спостереження 12 років з моменту встановлення діагнозу поширеність МВ становила 31%. Пропорції хронічно втомлених осіб, що пережили, за характеристиками пацієнта, захворювання та лікування та за результатами, про які повідомляли пацієнти, наведені в Додатковій таблиці S1 та висновках клінічного обстеження у Додатковій таблиці S2. Для ЛС, які отримували медіастинальну променеву терапію, поширеність МВ становила 39% порівняно з 27% для тих, хто не отримував (стор = .03). Дев'ятнадцять відсотків тих, хто вижив, що відповідають рекомендаціям щодо фізичної активності, мали МВ, порівняно з 41% тих, хто цього не зробив (стор Таблиця 1 Логістичний регресійний аналіз

У цьому національному поперечному дослідженні у невиділеній когорті довготривалих ЛС, які отримували HDT-ASCT, поширеність МВ становила 31%. Поширеність лише трохи вища, ніж у попередніх дослідженнях ЛС після звичайного лікування [2, 3] та HDT-ASCT [4], і значно вища, ніж у загальній норвезькій популяції [2], всі з використанням тієї ж анкети, що і в нинішнє дослідження.

Раніше було показано, що рівень втоми зростає під час лікування, зменшується в перший рік після і залишається стабільним і перевищує рівень загальної популяції принаймні через 3-5 років після лікування [8]. За середнього часу спостереження 12 років, наші результати свідчать про те, що МВ триває понад 10 років. Однак велике навантаження на лікування цієї групи ЛС, мабуть, не призводить до значно більшої кількості МВ у порівнянні зі звичайним лікуванням лімфоми. Крім того, при багатофакторному аналізі не було встановлено, що будь-які змінні, пов’язані із захворюваннями чи лікуванням, були пов’язані з МВ.

Більшість досліджень, які до цього часу демонстрували зв'язок між прозапальними цитокінами та МВ, були проведені серед тих, хто пережив рак молочної залози [1]. Серед ЛС одне невелике дослідження на 30 пацієнтах протягом 3 місяців після закінчення хіміотерапії виявило зв'язок між рівнем втоми та ІЛ-6 [5], тоді як інші дослідження з різними гематологічними злоякісними захворюваннями не змогли підтвердити зв'язок між рівнем цитокінів та МВ [6, 7 ]. Ми виміряли чотири цитокіни, найбільш послідовно пов'язані з МВ. Рівні IL-6 та IL-1RA були значно вищими у LS з МВ, порівняно з LS без CF та порівняно з відповідними контролями із загальної сукупності. Зв'язок між виявленим IL-6 і CF залишається значним після пристосування до демографічних, лікувальних, життєвих та психологічних факторів.

Втома є частим симптомом деяких захворювань, що характеризуються імунною активацією, включаючи аутоімунні захворювання та інфекції [9]. У цих процесах і, можливо, для МВ у тих, хто пережив рак, передбачається, що втома обумовлена сигналізацією цитокінів у центральній нервовій системі, де симптоми втоми та інші зміни поведінки породжуються зміною нервових процесів [1]. Цитокіни мають важливе значення в патогенезі лімфом, про що свідчить лімфома Ходжкіна, де дефіцитні пухлинні клітини оточені реактивними імунними клітинами, задіяними в аномальній та непродуктивній імунній відповіді. Експресія різних цитокінів, включаючи IL-6, відіграє важливу роль у патогенезі лімфом [10], і рівень IL-6 виявлено підвищеним під час діагностики та пов'язаним із симптомами В та прогнозом. Цікаво, що ми виявили, що рівні IL-6 та IL-1RA підвищені порівняно з відповідними контролями серед загальної сукупності навіть через багато років після діагностики у цій популяції людей, які не пережили рак.

Орієнтація на підвищений рівень IL-6 моноклональними антитілами (тоцилузумаб та силтуксимаб) є терапевтичним принципом при запальних захворюваннях. Нещодавно Силтуксимаб був введений для лікування мультицентричної хвороби Каслманса, рідкісного лімфопроліферативного розладу, спричиненого порушенням регульованої продукції IL-6 [11]. У основному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні пацієнти повідомили про значне поліпшення втоми, навіть за відсутності зниження інших маркерів активності захворювання [11]. Це вказує на можливість того, що IL-6 може стати ціллю для фармакологічного втручання у хворих на рак, які перенесли рак, у майбутньому. Доцільно вивчити це в подальших клінічних випробуваннях.