Хвороба зберігання глікогену І тип ст
Хвороба зберігання глікогену I типу
Вступ
Хвороба зберігання глікогену типу I (GSD I), також відома як хвороба Фон Гірке, є спадковим розладом, спричиненим дефіцитом специфічних ферментів на шляху метаболізму глікогену. Вперше це було описано фон Гірке в 1929 р., Який повідомив про надмірний рівень печінкового та ниркового глікогену у звітах про розтин двох дітей. Він включає 2 основні підтипи, GSD Ia та GSD Ib. [1] У GSD Ia спостерігається дефіцит ферменту глюкозо-6-фосфатази (G6Pase), який розщеплює глікоген до глюкози, що призводить до гіпоглікемії та молочнокислого ацидозу. [2] Пацієнти з GSD 1b мають нормальну активність ферменту G6Pase, але мають дефіцит ферменту-транспортера, глюкозо-6-фосфатної транслокази (G6PT). [1] У пацієнтів спостерігаються прояви гіпоглікемії та метаболічного ацидозу, як правило, у віці від 3 до 4 місяців. У пацієнтів, які підозрюються у хворобі, генетичне тестування є дослідженням для підтвердження діагнозу. Дієтичне лікування запобігає гіпоглікемії та покращує тривалість життя пацієнтів. Однак для запобігання довготривалим ускладненням, таким як печінкова аденома та ниркова недостатність, розробляються тваринні моделі GSD I для більш детального вивчення захворювання та розробки нових стратегій лікування, таких як генна терапія. [3]
Етіологія
GSD Ia є результатом мутацій гена G6PC у хромосомі 17q21, яка кодує каталітичну субодиницю G6Pase. GSD Ib є результатом мутацій гена SLC37A4 у хромосомі 11q23.3. [1]
Епідеміологія
Частота GSD I у загальній популяції становить 1/100000, при цьому GSD Ia та Ib переважають відповідно у 80% та 20%. Єврейське населення Ашкеназі має в 5 разів більшу поширеність порівняно з рештою населення. [1]
Патофізіологія
Фермент G6Pase в основному експресується в печінці, нирках і кишечнику. Він має свій активний центр на просвітній стороні ендоплазматичного ретикулуму (ER). Транслоказа глюкоза-6-фосфату відповідає за транслокацію глюкози-6-фосфату (G6P) з цитоплазми в просвіт ER. Комплекс G6Pase та G6PT каталізує завершальний етап як глікогенолізу, так і глюконеогенезу для виробництва глюкози. Дефіцит того чи іншого спричинює накопичення глікогену та жиру в печінці, нирках та слизовій оболонці кишечника. [1] [3]
Гістопатологія
Доступність секвенування генів робить біопсію печінки непотрібною. Однак гастроентеролог може замовити біопсію з огляду на гепатомегалію. Гістологічна оцінка печінки показує гепатоцити, наповнені глікогеном, який є періодично позитивно-кислотним-шиффовим і чутливим до діастази. [4]
Історія та фізика
У деяких пацієнтів із ГСД I може спостерігатися гіпоглікемія та молочнокислий ацидоз у неонатальному періоді. Однак вони частіше проявляються у віці від 3 до 6 місяців з гепатомегалією та/або ознаками та симптомами гіпоглікемії, включаючи судоми. Симптоми гіпоглікемії проявляються із збільшеними інтервалами між годуваннями. Іноді немовля може залишатися безсимптомним і мати збільшену печінку та виступаючий живіт. У тих, хто не лікувався, з’явиться такий вигляд, як у синдрому Кушинга, такий як невисокий зріст, кругле обличчя та повні щоки. Їм не вдається процвітати разом із затримкою моторного розвитку. Пошкодження головного мозку внаслідок повторних епізодів гіпоглікемії може призвести до порушення когнітивного розвитку. Крім того, у пацієнтів із GSD Ib спостерігаються рецидивні бактеріальні інфекції через нейтропенію. [1] [2]
Оцінка
Початкові лабораторні результати у пацієнтів з ГСД I покажуть гіпоглікемію, молочнокислий ацидоз, гіперурикемію, гіперхолестеринемію та гіпертригліцеридемію. Окрім цього, у пацієнтів із GSD Ib буде нейтропенія від легкого до повного агранулоцитозу.
У пацієнта з підозрою на ГСД I слід уникати тесту на стимуляцію глюкагоном. Це підвищує ризик гострого ацидозу та декомпенсації, спричиняючи значне збільшення лактату в крові з незначним або відсутнім збільшенням концентрації глюкози в крові.
Замість інвазивної біопсії печінки для підтвердження діагнозу є кращим неінвазивне молекулярно-генетичне тестування, яке включає повне секвенування генів G6PC (GSD Ia) та SLC37A4 (GSD Ib). Аналіз послідовності має рівень виявлення до 100%, але може пропустити певні мутації як генів G6PC, так і SLC37A4. У таких випадках застосовуються такі методи, як кількісна ПЛР, ПЛР на великі діапазони, ампліфікація мультиплексного лігування зондом, цільовий масив або порівняльний аналіз геномної гібридизації.
Першим вибором для підтвердження клінічної підозри на GSD I є мутаційний аналіз. Після виключення пацієнтів з нейтропенією проводиться повне секвенування G6PC. Під час наявності тканини біопсії печінки для підтвердження діагнозу аналізується активність ферменту G6Pase. [1]
Лікування/Менеджмент
Основними цілями лікування GSD I є запобігання гострим метаболічним розладам, профілактика гострих і довгострокових ускладнень, досягнення нормального психологічного розвитку та хорошої якості життя. Зміни дієти та способу життя проводяться для запобігання першочерговій проблемі захворювання - гіпоглікемії. Моніторинг рівня глюкози в крові разом з лабораторними показниками слід продовжувати, оскільки зі збільшенням зростання потреби дитини в харчуванні змінюються. Слід уникати голодування, а також рекомендується часті дрібні корми, багаті на складні вуглеводи разом з клітковиною. Вуглеводи повинні складати від 60% до 70% калорій. [1] Фруктоза та галактоза не метаболізуються до глюкозо-6-фосфату через дефіцит ферменту. Тому рекомендується дієта з низьким вмістом фруктози та сахарози з обмеженням споживання галактози та лактози до однієї порції на день. [5]
Спочатку немовлят годують сумішшю без цукру на основі сої кожні 2-3 години. Зі збільшенням тривалості сну у немовляти (більше 3 - 4 годин) важливо уникати гіпоглікемії під час нічного голодування. Пробудження немовляти кожні 3-4 години для контролю рівня глюкози в крові та дачі корму важко. Тому для батьків важливо навчитися вводити назогастральну (NG) трубку або G-трубку слід розміщувати хірургічно. Це дозволяє батькам давати корми, особливо коли дитина хвора або відмовляється їсти.