Інтерлейкін-15, IL-15-рецептор-альфа та відповідність ожиріння лабораторних тварин та людини

1 Геріатричні дослідження, освіта та клінічний центр, система охорони здоров'я В. А. Пьюджет, Інститут біомедичних та клінічних досліджень Сіетла та Відділ геронтології та геріатричної медицини, Медичний факультет, Вашингтонський університет, 1660 S. Columbian Way, Сіетл, Вашингтон 98108, США

ожиріння

Анотація

1. Вступ

Зростання рівня ожиріння як у розвинутих, так і в країнах, що розвиваються, є головною проблемою охорони здоров'я [1]. Вважається, що змінений енергетичний баланс, що призводить до ожиріння, є причиною розвитку метаболічного синдрому та цукрового діабету 2 типу, захворюваність яких також зростає з тривожними темпами [2, 3]. Економічний тягар ожиріння та діабету в США в даний час перевищує 200 мільярдів доларів щороку, і, як очікується, він буде зростати [1]. Модифікації дієти та способу життя часто не приносять успіху у зменшенні ожиріння [4–6], і доступні на сьогодні фармакологічні методи лікування є проблематичними через серйозні побічні ефекти [7]. Тому дослідження, що включають нові шляхи контролю ожиріння, є виправданими.

Тут будуть розглянуті докази того, що інтерлейкін-15 (IL-15) може інгібувати відкладення жирової тканини як у лабораторних тварин, так і у людей. Крім того, буде підсумовано комплексне регулювання експресії та секреції IL-15. Специфічний рецептор для IL-15, рецептор IL-15-альфа (IL-15Rα), здається, регулює секрецію, стабільність та активність IL-15 [8, 9]. Кілька однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) у людини IL15 і IL15RA були описані, які корелюють із ожирінням та маркерами метаболічного синдрому [10–12]. Ці висновки пропонують модель, в якій генетичні варіації в IL15RA може модулювати активність і біодоступність IL-15, що в свою чергу регулює ожиріння. Більше того, оскільки мРНК IL-15 сильно експресується в скелетній м'язовій тканині, деякі автори припускають, що IL-15 може функціонувати як похідний від м'язів ендокринний фактор, або "міокін", який може модулювати склад тіла [13-16]. Будуть обговорені докази на підтримку та проти цієї гіпотези. Якщо взяти генетичні дослідження людини, культури клітин та лабораторні дослідження на тваринах, стає зрозумілим, що IL-15/IL-15Rα вісь регулює ожиріння. Модуляція цієї осі повинна бути досліджена як нова ціль для контролю ожиріння в людській популяції.

2. Молекулярна генетика та експресія IL-15 щодо жирової тканини

IL-15 - це 14 кДа цитокін, який спочатку був виділений на основі його здатності підтримувати проліферацію природних кілерів (NK) Т-лімфоцитів [17]. Згодом було виявлено, що IL-15 експресується моноцитами, макрофагами та іншими типами клітин, що беруть участь в імунітеті, та регулює різноманітні процеси, що включають як вроджений, так і адаптивний імунітет, розглянутий у [18]. IL-15 проявляє як про-, так і протизапальну дію в різних тканинах і має як позитивні протиракові ефекти за рахунок стимуляції NK-клітин, так і шкідливі ефекти, такі як участь у запальних захворюваннях кишечника (оглянуто в [18, 19]). Оскільки ця робота зосереджена на взаємозв'язку ІЛ-15 із ожирінням, читач посилається на вичерпні огляди різноманітних функцій ІЛ-15, надані Фехнігером та Калігурі [18] та Будагіаном та ін. [19].

IL-15 є структурно частиною сімейства білків з 4 спіралями [17], члени якого виявляють структурну, але не обов’язково послідовність, гомологію [20]. Це сімейство білків включає багато цитокінів, які регулюють імунну систему, а також включає фактори, що діють поза імунною системою, такі як IL-6, лептин, гормон росту та еритропоетин [20]. IL-15 експресується на рівні мРНК у різних нелімфоїдних тканинах, з особливо високою експресією в скелетних м'язах та плаценті [17]. IL-15 також рясно експресується в серцевих м’язах, легенях, печінці, нирках, мозку та підшлунковій залозі [17]. У плаценті IL-15 регулює певну підмножину NK-клітин, що беруть участь у децидуалізації ендометрія [21].

У нелімфоїдних тканинах IL-15 бере участь у процесах, починаючи від ангіогенезу [22] і закінчуючи гіпертрофією скелетних м’язів [23]. Існують суперечливі повідомлення [14, 24] щодо експресії мРНК IL-15 у культивованих адипоцитах (розглянуто нижче), і систематичне дослідження експресії IL-15 в жировій тканині in vivo не проводилось. Як люди, так і лабораторні миші виявляють виявлені рівні IL-15 в циркуляції (наприклад, [9, 10, 15, 25]), що допускає можливість того, що IL-15 може чинити ендокринний (а також паракринний) вплив на типи клітин, які не експресують сам IL-15. Однак тканини, з яких походить циркулюючий ІЛ-15, невідомі. Через високу експресію IL-15 у скелетних м'язах та докази того, що інші цитокіни, такі як IL-6, вивільняються з м'язів після фізичної активності, деякі дослідники припускають, що IL-15 виконує функцію міокіну, який чинить позитивний вплив на склад тіла через ендокринний механізм [13–16]. Суперечливі докази IL-15 як міокіну розглядаються нижче.

Як зазначалося вище, іншою тканиною, яка демонструє високу експресію як мРНК IL-15, так і білка, є плацента [17, 26, 27]. У дослідженні, що порівнює концентрації численних цитокінів в навколоплідних водах і сироватках нормальних вагітних, Chow et al. [27] повідомили про значно вищі концентрації IL-15 у сироватці крові, ніж у навколоплідних водах, що узгоджується з літературою, яка вказує, що багато цитокіни не перетинають плацентарний бар’єр. Однак досліджень, чи виявляють у грубих тварин або вагітних жінок підвищений рівень циркуляції IL-15 порівняно з негравісними або невагітними самками. У будь-якому випадку, таке спостереження не стосується чоловіків і не виключає скелетних м'язів або інших тканин як додаткових джерел IL-15 для обох статей.

Існують суперечливі повідомлення щодо того, чи експресується IL-15 адипоцитами. Адипогенна клітинна лінія мишей 3T3-L1 не експресує рівні мРНК IL-15, що виявляються високочутливою ПЛР у реальному часі на будь-якій стадії диференціації [14]. Однак інше дослідження продемонструвало, що первинні культури адипоцитів свиней експресують мРНК IL-15 на низьких базальних рівнях, які підвищуються після стимуляції інтерфероном-γ [24]. Чи вироблявся білок IL-15, чи він потрапляв у живильне середовище, не визначали. Цілком можливі відмінності між гризунами та свинями та/або між адипогенними клітинними лініями та первинними культурами, а також між адипоцитами in vivo та in vitro.

При ожирінні жирова тканина розвиває запальне середовище через інфільтруючі макрофаги, які є джерелом численних прозапальних цитокінів [34, 35]. У штамі миші, дуже чутливому до окислювального стресу, високий вміст кальцію в їжі у поєднанні з обесигенною дієтою суттєво стимулював експресію мРНК IL-15 як у вісцеральному жирі, так і в скелетній м'язовій тканині [36], але не було визначено, які типи клітин відповідають надрегульоване повідомлення ІЛ-15. Систематичне дослідження експресії мРНК IL-15 та білка в різних депо жирової тканини в різних фізіологічних умовах не проводилось. Таким чином, чи можуть адипоцити та/або жирова тканина експресувати та секретувати білок IL-15 в базальних станах або при запальних захворюваннях, пов’язаних із ожирінням, залишається незрозумілим.