Як рапаміцин запобігає втраті м’язів та саркопенії (перший проект) - Др
Вплив рапаміцину, омолоджуючого препарату, на м’язи, бентежило десять років. Парадоксально здавалося, що рапаміцин, інгібітор компоненту 1 mTOR (mTORC1), запобігає втраті м’язів та саркопенії. Проте це добре встановлено [1-5]. Як це можливо? Шлях mTOR, що сприймає поживні речовини, збільшує синтез білка та ріст клітинної маси. Крім того, фізичні вправи, що спричиняють гіпертрофію м’язів, активують mTOR. Отже, рапаміцин, інгібітор компонента 1 mTOR (mTORC1), мабуть, повинен запобігати набору м’язової маси.
Нещодавнє дослідження поставило під сумнів догму про те, що розмір м’язів залежить від mTORC1 [6]. Він показав, що mTORC1 не потрібен для розміру м'язів у дорослих мишей [6]. (Цей важливий документ ми обговоримо пізніше). Це може пояснити, чому рапаміцин не спричиняє втрати м’язів. Але все ж, як рапаміцин може спричинити збільшення м’язів.
Гіперплазія та гіпертрофія
Механізм набору м’язів надзвичайно складний; це не просто синтез білка. Слід розрізняти м’яз як орган (м’яз) та м’язові клітини або м’язові волокна. Розмір м’яза - це множення кількості волокон та їх розміру. Вправи викликають як гіперплазію (збільшена кількість), так і гіпертрофію (збільшені розміри) клітинних волокон. Іншими словами, це збільшує кількість волокон, а не тільки їх розмір [7-10].
Гіперплазія залежить від функціональних супутникових (стовбурових) м’язових клітин. Крім того, клітини-супутники можуть зливатися з вже існуючими волокнами, щоб збільшити їх розмір (гіпертрофія). Рапаміцин омолоджує клітини-супутники або запобігає старінню; таким чином, сприяючи як гіперплазії, так і гіпертрофії волокон. По-друге, рапаміцин може запобігти віковій втраті (загибелі) м’язових волокон, пов’язаній з гіперактивним mTOR. Це може пояснити, чому атрофія м’язів, спричинена іммобілізацією, у людей похилого віку погано оборотна: втрачені волокна не можна згодом замінити застарілими супутниковими (стовбуровими) клітинами.
М'яз може бути атрофічним, навіть якщо м'язові волокна гіпертрофічні, коли їх кількість низька.
Рапаміцин пригнічує перехід із спокою у старіння
У спокійних клітинах хронічна та надмірна активація mTOR викликає клітинне перетворення із спокою у старіння, процес, відомий як героконверсія [11]. Героконверсія супроводжується клітинною гіпертрофією та гіперфункцією (наприклад, SASP). Однак на кінцевих стадіях mTOR-залежна клітинна гіперфункція та гіпертрофія можуть врешті-решт призвести до виснаження клітин і навіть загибелі клітин, як це спостерігається при бета-клітинах при діабеті. Таким чином, гіпертрофія та гіперфункція з часом можуть перейти до атрофії тканин та втрати функції. Наприклад, активація mTORC1 сприяє атрофії м’язів, а рапаміцин пом’якшує індуковану денервацією атрофію [5].
Героконверсія веде до постійної втрати проліферативного потенціалу [12, 13]. Проліферативний потенціал - це можливість відновити розповсюдження на вимогу, наприклад, фізичні вправи, втрата клітковини та пошкодження. Проліферативний потенціал є особливістю спокійних клітин [14]. Рапаміцин запобігає геоконверсії від спокою до старіння. Таким чином, рапаміцин підтримує проліферативний потенціал, підтримуючи клітини в спокої [12, 13].
Фактори росту (GF) активують mTOR. Підвищення сигналізації GF у застарілих клітинах супутника призводить до втрати спокою та регенеративної здатності, виснаження супутникових (стовбурових) клітин [15]. Старечі стовбурові клітини не можуть утворювати нові м’язові волокна, ані збільшувати їх розмір. Героконверсія призводить до виснаження пулу стовбурових клітин. Геріатричні м’язові стовбурові клітини перетворюють оборотний спокій у старіння [16, 17]. Рапаміцин запобігає втраті спокою, відновлює аутофагію (катаболізм) і відмінює старіння в геріатричних клітинах-супутниках [18]. Сигналізація mTORC1 збільшується у старечих м’язових стовбурових клітинах і погіршує їх регенеративну функцію [19], [20]. Рапаміцин сприяє аутофагії, регенеративному потенціалу, зниженню апоптозу та старіння. mTORC1 гіперактивується в саркопенічному м'язі, а його інгібування mTORC1 протидіє саркопенії [3].
Підводячи підсумок, ми можемо запропонувати чотири механізми того, як рапаміцин може запобігти саркопенії: (а) рапаміцин може запобігти загибелі гіпертрофічних м’язових клітин, які при іммобілізації та ожирінні, (б) запобігають старіння та виснаження супутникових стовбурових клітин, потенційно дозволяючи м’язам регенерувати, (г) збільшити розмір волокна за рахунок збереження клітин-супутників, які потім можуть злитися з м’язовими волокнами (в) сенсибілізувати волокна та клітини-супутники до сигналів, що походять від фізичних вправ. Переактивований mTOR через петлю зворотного зв'язку блокує сигналізацію в м’язових клітинах [5], викликаючи стійкість до сигналів, включаючи резистентність до інсуліну. Базальна гіперфункція mTORC1 у людей похилого віку сприяє підвищенню інсулінорезистентності та стійкості росту скелетних м’язів до фізичних вправ [21].
Насправді, коли mTOR хронічно активується, він не може бути індукований будь-якими стимулами далі, і саме індукція є найбільш важливою для програми зростання. Рапаміцин "очищає" ці шляхи від блоків зворотного зв'язку, потенційно роблячи клітини (такі як стовбурові та "цілющі" клітини) чуйними на вимогу, як було запропоновано в 2008 р. [22].
Подібно до того, як героконверсія є продовженням клітинного росту, старіння організму та його хвороби є продовженням розвитку [23]. Таким чином, як геоконверсія/старіння, так і ріст залежать від mTOR [24]. Саркопенія пов'язана з гіперактивованим mTOR в м'язі [3] як приклад для теорії гіперфункцій старіння [23, 25]. Зверніть увагу, що mTOR також гіперактивується при ожирінні, що асоціюється із саркопенією [26].