JCI Insight - вагусно-аферентна дисфункція, спричинена дієтою з високим вмістом жиру, через регуляцію 2-порного домену

Гінтаутас Грабаускас, Сяоїн Ву, Ши І Чжоу, Цзяйо Лі, Цзюнь Гао та Чун Оваян

Відділ гастроентерології та гепатології, кафедра внутрішніх хвороб, Мічиганський університет, Ен-Арбор, штат Мічиган, США.

Адресна кореспонденція: Chung Owyang, 3912 Taubman Center, SPC 5362, Відділ гастроентерології та гепатології, Департамент внутрішніх хвороб, Мічиганський університет, Ен-Арбор, Мічиган 48109, США. Телефон: 734.936.4785; Електронна адреса: [email protected].

Знайдіть статті Грабаускаса, Г. у: JCI | PubMed | Google Scholar

Адресна кореспонденція: Chung Owyang, 3912 Taubman Center, SPC 5362, Відділ гастроентерології та гепатології, Департамент внутрішніх хвороб, Мічиганський університет, Ен-Арбор, штат Мічиган 48109, США. Телефон: 734.936.4785; Електронна адреса: [email protected].

Знайдіть статті Гао, Дж. У: JCI | PubMed | Google Scholar |

Адресна кореспонденція: Chung Owyang, 3912 Taubman Center, SPC 5362, Відділ гастроентерології та гепатології, Департамент внутрішніх хвороб, Мічиганський університет, Ен-Арбор, штат Мічиган 48109, США. Телефон: 734.936.4785; Електронна адреса: [email protected].

Знайдіть статті Овянга, К. у: JCI | PubMed | Google Scholar |

Опубліковано 5 вересня 2019 р. - Докладніше

Дослідження показують, що щури та люди на дієті з високим вмістом жиру (HFD) менш чутливі до сигналів ситості, про які відомо, що діють через аферентні шляхи блукаючого середовища. Ми припускаємо, що HFD спричиняє регуляцію двопористих калієвих каналів, що призводить до гіперполяризації вузлових гангліїв (NG) та зниження вагусної реакції на сигнали ситості, що сприяє гіперфагії. Ми показуємо, що 2-тижневий HFD спричинив регуляцію 2-порного домену TWIK-пов'язаного спинного мозку K + (TRESK) та TWIK-пов'язаних кислотно-чутливих каналів K + 1 (TASK1) на 330% ± 50% та 60% ± 20% відповідно у НГ. Патч-затискачі на ізольованих нейронах НГ продемонстрували зниження збудливості. Записи природного газу в одиниці in vivo показали, що 2-тижневий HFD призвів до зменшення частоти стрільби на 55% у відповідь на стимуляцію CCK-8 або лептин. Електропорація NG з міРНК TRESK відновила реакцію NG на CCK-8 та лептин. Щурів, що харчувались 2-тижневим споживаним HFD

На 40% більше калорій у порівнянні з контролем. Приглушення експресії каналу NG TRESK, але не TASK1 у щурів, що харчуються HFD, відновило нормальне споживання калорій. На закінчення, HFD спричинив регуляцію каналів TRESK, що призвело до гіперполяризації NG та зниження вагусної чутливості до сигналів ситості. Цей висновок забезпечує фармакологічну мішень для профілактики або лікування гіперфагії, спричиненої ВЧР.

Дієтичне ожиріння (ДІО) та гіперфагія поширені в західних країнах; проте наше розуміння механізмів, що лежать в основі розвитку цих умов, залишається незрозумілим. Вагусний аферентний сигнал є важливим зв'язком між шлунково-кишковим трактом та центрами в центральній нервовій системі, які контролюють споживання їжі та витрати енергії (1). Попередні дослідження показують, що ожирілі тварини та люди демонструють ненормальні сигнали ситості (2). Вагусна аферентна чутливість до гормонів шлунково-кишкового тракту (холецистокінін [CCK], бомбезин та серотонін) та механічна стимуляція значно знижуються у гризурів із ожирінням, спричинених дієтою (індукованою HFD), порівняно з контрольними тваринами, що харчуються раціоном (3 - 9), що припускає аномальне функціонування блукаючого сенсора.

Було продемонстровано, що від 1 до 2 тижнів впливу HFD було достатньо, щоб погіршити здатність CCK інгібувати спорожнення шлунка та пригнічувати споживання їжі (6, 10), що вказує на те, що годування HFD порушує функцію сенсорного функціонування блукаючого нерва до початку ожиріння. Порушення аферентної чутливості блуканки як до гормонів ситості шлунку (КНК, так і до лептину) та механічної стимуляції підвищує ймовірність того, що зміни електрофізіологічних властивостей можуть бути основним механізмом, що відповідає за порушення вагусної реакції на широкий спектр сигналів ситості. Дейлі та його колеги (6) виконали електрофізіологічні записи з ізольованих нейронів ганглієвих вузлів і продемонстрували, що електрична збудливість значно знижується у нейронах від індукованих HFD мишей із ожирінням. Ця зміна збудливості супроводжується зменшенням вхідного опору потенціалу спокою клітинної мембрани.

Калієві канали є вирішальними детермінантами збудливості нейронів у всій нервовій системі. Нещодавно ми продемонстрували, що регуляція 2-порних доменних каналів K + (TRESK або K2P18.1) спинного мозку спинного мозку спинного мозку відповідає за порушення функції чутливого органу в діабеті (11). Можливо, подібні відхилення можуть пояснити знижену чутливість до сигналів ситості після хронічного годування з високим вмістом жиру. У цьому дослідженні ми висунули гіпотезу, що підвищення регуляції каналу TRESK з 2-порним доменом K + (2PK) відбувається після годування з високим вмістом жиру і відповідає за ненормальну чутливість вагуса до сигналів ситості. Використовуючи in vivo та in vitro електрофізіологічні та генні технології глушіння, ми дослідили роль TRESK та TWIK-пов'язаних кислотно-чутливих до кислоти K + 1 (TASK1) каналів у збої у реагуванні нейронів гангліозних вузлів блукаючих на сигнали ситості та розвитку гіперфагія.

TRESK регулюється у вагусних сенсорних гангліях. Наші кількісні дослідження ПЛР показали, що нейрони нодозних гангліїв (NG) експресують TRESK, TWIK-пов'язаний K + канал типу 2 (TREK2), TASK1 та -3 та TRAAK2 мРНК (рис. 1). Кількісне визначення мРНК різних каналів 2PK, нормалізоване до еталонного співвідношення мРНК HPRT, виявило значне збільшення експресії мРНК TRESK та TASK1 на 330% ± 50% та 60% ± 20% ( Демонстрація підвищеного рівня 2PK-каналів у вагусних сенсорних гангліях після 2-тижневого HFD. (A) Дані RT-PCR, що показують мРНК TRESK, TASK1 та -3, TREK2 та TRAAK2 у сенсорних гангліях блукаючого тіла після 2 тижнів годування HFD у порівнянні з щурами, що харчуються LFD. HPRT використовувався як контроль навантаження. = 9 у кожній групі. * + канал; TREK2, пов'язаний з TWIK канал K + тип 2; TRESK, пов'язаний з TWIK спинний мозок K + канал.