Кілька граней сукцинату поза метаболізмом у крові Haematologica
Анотація
Вступ: роль сукцинату поза метаболізмом
Отже, сукцинатні функції можна класифікувати як метаболічні або неметаболічні. У мітохондріях сукцинат відіграє вирішальну роль в обміні речовин і діє як в анаболічному, так і в катаболічному трактах.32 Мітохондрії є фізіологічним джерелом сукцинату, але накопичений сукцинат може транспортуватися до цитозолю через транслокатор дикарбонової кислоти у внутрішній мембрані мітохондрій та напруга -залежний аніонний канал у зовнішній мембрані (рис. 1) .6 У цитозолі сукцинат відіграє регулюючу роль поза основним метаболізмом. Підвищений рівень цитозольного сукцинату може сприяти посттрансляційним модифікаціям білка шляхом додавання сукцинільних груп до залишків лізину.98 Чудовим ефектом сукцинілатів є зміна чистого заряду білка до двох одиниць заряду.98 Крім того, сукцинілювання лізину достатньо і це індукує значні структурні зміни в білках, 10 проте його функціональний вплив на білок та клітинні функції ще не з’ясований.
Цікаво, що сукцинат пов’язує внутрішньоклітинний метаболічний статус та міжклітинний зв’язок, оскільки він може вивільнятися у позаклітинний простір через плазматичні мембранні транспортери сімейства SLC13 (рисунок 1) .11 Проте експресія цих транспортерів на клітинах крові недостатньо добре охарактеризована. У позаклітинному середовищі сукцинат сприяє міжклітинній передачі сигналів за допомогою механізму, опосередкованого рецепторами.12 У стаціонарних умовах рівні сукцинату в циркуляції коливаються від 2 до 20 мкМ, а такі протизапальні подразники, як ліпополісахарид (LPS), інтерлейкін (IL ) -8 та фактор некрозу пухлини (TNF) -α підвищують його концентрацію. 1413 Крім того, було показано, що активація рецептора сукцинату (рис. 1) є критичним посередником запальних реакцій, що діють у синергії з давальницькими рецепторами (TLR), тим самим посилюючи експресію TNF-α та IL-1β в мієлоїдних клітинах.12 Сукцинат надалі функціонує як хемоаттрактант, керуючи попередниками імунних клітин від місця генерації до місця дозрівання.12. У людей рівень циркуляції сукцинату зростає експоненціально за певних обставин, наприклад, витривалість (93 мкМ) 15 та патологічні стани, такі як діабет 2 типу (
Від 47 до 125 мкМ), 1716 ожиріння (
80 мкМ), 17 та пошкодження ішемії-реперфузії після інфаркту міокарда.18 Крім того, підвищений рівень циркулюючого сукцинату пов'язаний з розвитком твердих пухлин і поганим прогнозом при різних гематологічних злоякісних пухлинах.196 Навпаки, активація сукцинатного рецептора на нервових стовбурових клітинах нещодавно було показано, що вони сприяють їх протизапальній активності в експериментальній моделі аутоімунного енцефаломієліту.20
Тут ми критично оцінюємо нещодавні досягнення щодо ролі сукцинату поза його метаболічними функціями на перетині між запальними реакціями та активністю клітин крові з метою виявлення прогалин у літературі та пропонування перспектив для подальших досліджень.
Сукцинілювання та його потенційні імуномодулюючі ефекти
Вже деякий час сукцинат сприяє метилюванню дезоксирибонуклеїнової кислоти шляхом інгібування деметилаз гістону та білків сімейства транслокацій десять одинадцять (Рисунок 1) і, таким чином, відіграє роль у клітинному епігенетичному ландшафті. 2221 Нещодавно з'явився роман посттрансляційна модифікація була пов’язана з накопиченням сукцинату, що призводить до сукцинілювання лізину.93 Сукцинілювання передбачає значні структурні зміни білків і надає негативний заряд при фізіологічному рН.109 Виявлено багато місць сукцинілювання на гістонах, що може призвести до змін у структурі хроматину і, отже, експресія генів.98 Механізми, що викликають сукцинілювання лізину, досі не ясні, і мало відомо про його потенційну роль у імунній модуляції. У кишковій паличці, де було виявлено сукцинілювання, накопичення сукцинату сприяє активності сукциніл коферменту А синтетази, що призводить до більш високого продукування сукциніл коферменту А, який, у свою чергу, діє як донор сукцинілу.23 У мишей сукцинілювання відновлюється сиртуїном 5 нікотинамід-аденин-динуклеотид-залежного сімейства деацетилаз, що проявляє активність десукцинілази.23
І навпаки, макрофаги мишей, у яких відсутній сиртуїн 5, стають гіперчутливими до LPS і виявляють підвищену експресію IL-1β.27. Одним із важливих обмежень цієї стратегії є те, що вона не дозволяє нам виключити можливе деацетилювання внаслідок десукцинілюючої активності сиртуїну 5. Тим не менше, Автори елегантно продемонстрували механізм, який принаймні частково пояснює ці результати.27 Сукцинілювання - це модифікація, яка може відбуватися у кількох білків на додаток до гістонів. Це випадок з піруваткіназою М2, сукцинілювання якої на К311 сприяє її транслокації в ядро. Потрапляючи в ядро, піруваткіназа М2 утворює транскрипційний комплекс з HIF-1α, який безпосередньо зв’язується з геном промотору IL-1β і активізує його транскрипцію.27 Крім того, гіперсукцинилювання піруваткінази М2 у 5-дефіцитних мишей сіртуїну робить тварин більше сприйнятливий до експериментального коліту через посилену продукцію IL-1β
Таким чином, майбутнє дослідження повинно вивчити зв’язок між сукцинілуванням та запальними шляхами, його регуляцією в різних підгрупах клітин крові та його наслідками з точки зору експресії генів та функцій імунних клітин як у здорових, так і в клінічних станах.
Сукцинат як міжклітинний комунікатор
Активація рецептора сукцинату 1 (SUCNR1) або рецептора 91, зв’язаного з білком G (GPR91), нещодавно була визнана регуляторним медіатором у багатьох підгрупах клітин, включаючи кардіоміоцити, адипоцити, ниркові та клітини крові. 3028 Напівмаксимальна ефективна відповідь для GPR91 отримують з концентрацією сукцинату 28–56 мкМ, що свідчить про активацію GPR91 при концентраціях сукцинатів, що перевищують рівні стійкого стану.30 Таким чином, вісь сукцинат-GPR91 може функціонувати як ранній датчик збурень гомеостазу. У цьому контексті вибір відповідних експериментальних умов є важливим для запобігання упередженим результатам. Наприклад, слід уникати використання вуглекислого газу як методу евтаназії у гризунів, оскільки він швидко підвищує рівень сукцинату в крові.