Комбінована пероральна терапія Qsymia - новий варіант схуднення для пацієнтів із ожирінням та надмірною вагою
Ожиріння набуло масштабів епідемії в США. 1 Ожиріння, яке визначається як індекс маси тіла (ІМТ) ≥30 кг/м 2, страждає, за оцінками, 78,1 млн. Американців - понад 35% усіх чоловіків і жінок. 2,3 Більше того, понад 34% дорослих у віці ≥20 років мають надмірну вагу, що визначається як ІМТ ≥25 кг/м 2. 3
Клінічні та економічні наслідки ожиріння
Ожиріння пов'язане з клінічно серйозними та дорогими наслідками, включаючи підвищений ризик розвитку діабету 2 типу, серцево-судинної (СС) хвороби, гіпертонії, апное сну, інсульту, дисліпідемії, остеопорозу та деяких видів раку (тобто молочної залози, товстої кишки та ендометрія). 1,3 Крім того, ожиріння асоціюється із соціальною стигмою, дискримінацією, зменшенням тривалості життя та зниженням якості життя. 1,3
Витрати, пов’язані з ожирінням та надмірною вагою, приголомшливі. Щорічне медичне навантаження на ожиріння зросло майже до 10% усіх медичних витрат у Сполучених Штатах, щорічно склало 147 мільярдів доларів. 4,5 Більше того, за даними Центрів з контролю та профілактики захворювань, витрати на медицину на одну людину з ожирінням перевищують 1429 доларів порівняно з особами із нормальною вагою. 4
Втрата ваги, досягнута за допомогою рекомендованих з медичної точки зору підходів, пов’язана зі зменшенням супутніх захворювань у пацієнтів із ожирінням. 6 Втрата ваги від 5 до 7 Ці переваги можуть бути ще більшими при втраті ваги від 10 до 15% ваги. 7
Зміни способу життя можуть бути особливо складними для пацієнтів з фізичними обмеженнями, що обмежують їх активність, або для тих, кому перевага мультидисциплінарної медичної групи недоступна. 8 Ефективна, довготривала фармакологічна терапія - разом із модифікацією способу життя - може надати відповідним пацієнтам життєздатний варіант управління вагою та покращення результатів. 8
Qsymia отримала схвалення FDA
17 липня 2012 року Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) схвалило комбінацію фентермін/топірамат з пролонгованим вивільненням (ER [Qsymia; Vivus]) як доповнення до дієти зі зниженою калорійністю та фізичної активності для хронічного контролю ваги у дорослі з початковим ІМТ ≥30 кг/м 2 (тобто страждають ожирінням) або ≥27 кг/м 2 (тобто зайвою вагою) при наявності принаймні 1 супутньої патології, пов’язаної з вагою, наприклад, гіпертонії, діабету 2 типу, або дисліпідемія. 9 Фентермін та топірамат схвалені FDA як монотерапія з різними показаннями.
FDA вимагає програми оцінки ризику та пом'якшення ризиків (REMS) для фентерміну/топірамату ER для управління відомими або потенційними серйозними ризиками, пов'язаними з цією новою комбінованою терапією. Метою цього REMS є інформування лікарів, що виписують рецепт, та жінок репродуктивного потенціалу про декілька факторів, включаючи підвищений ризик вроджених вад розвитку, зокрема, орофаціальних щілин, у немовлят, які зазнали дії препарату протягом першого триместру вагітності; важливість профілактики вагітності для жінок репродуктивного потенціалу, які отримують препарат; і необхідність припинити вживання, якщо настає вагітність. 10,11
Дозування
Фентермін/топірамат ER призначають перорально один раз на день вранці, з їжею або без їжі. Слід уникати вечірнього дозування через можливість безсоння. Рекомендована початкова доза - фентермін/топірамат ER 3,75 мг/23 мг щодня протягом 14 днів; через 14 днів рекомендується збільшувати дозу до фентерміну/топірамату ER 7,5 мг/46 мг один раз на день. 10
Якщо пацієнт не втратив щонайменше 3% від базової маси тіла після 12 тижнів лікування фентерміном/топіраматом ER 7,5 мг/46 мг, цю дозу слід припинити або збільшити. Якщо пацієнт не втратив щонайменше 5% базової маси тіла після додаткових 12 тижнів лікування при збільшенні дози фентерміну/топірамату ER 15 мг/92 мг, пацієнт повинен припинити застосування, поступово приймаючи дозу через день протягом принаймні за 1 тиждень до припинення лікування взагалі, щоб зменшити можливість прискорення нападу. 10
Капсули Фентермін/топірамат ER доступні у дозах 3,75 мг/23 мг, 7,5 мг/46 мг, 11,25 мг/69 мг та 15 мг/92 мг. Дозування 3,75 мг/23 мг та 11,25 мг/69 мг застосовуються лише з метою титрування. 10
Клінічна фармакологіяМеханізм дії
Фентермін є симпатоміметичним аміном з фармакологічною активністю, подібним до прототипів препаратів цього класу, які використовуються для лікування ожиріння, амфетаміни (декстроамфетамін та декстроамфетамін/левоамфетамін), які відомі як "аноректики" або "анорексигенні засоби". Хоча точний механізм дії невідомий, вплив фентерміну на хронічне регулювання ваги, ймовірно, зумовлений вивільненням катехоламінів у гіпоталамусі, що призводить до зниження апетиту та зменшення споживання їжі; можуть також брати участь інші метаболічні ефекти. 10
Точний механізм дії топірамату на хронічний контроль ваги не відомий. Вплив топірамату на хронічне регулювання ваги може бути результатом його впливу як на придушення апетиту, так і на посилення ситості, які викликані комбінацією фармакологічних ефектів, включаючи посилення активності нейромедіатора гамма-амінобутират, модуляцію змінені напругою іонні канали, інгібування збуджуючих рецепторів глутамату AMPA/каїніту або інгібування карбоангідрази. 10
Фармакодинаміка
Типові дії амфетамінів включають стимуляцію центральної нервової системи та підвищення АТ. Тахіфілаксія та толерантність були продемонстровані з усіма препаратами цього класу, в яких оцінені ці явища. 10
Електрофізіологія серця. Вплив фентерміну/топірамату ER на скорегований інтервал QT (QTc) оцінювали у рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо- та активному (400 мг моксифлоксацину) контрольованому дослідженні паралельної групи. Загалом 54 здоровим пацієнтам вводили фентермін/топірамат ER 7,5 мг/46 мг у рівноважному стані, а потім титрували до фентерміну/топірамату ER 22,5 мг/138 мг у рівноважному стані. Фентермін/топірамат ER 22,5 мг/138 мг - надтерапевтична доза, що призводить до максимальної концентрації фентерміну/топірамату ER (Cmax) у 4 рази і в 3 рази вище, ніж у дозі фентерміну/топірамату ER 7,5 мг/46 мг відповідно— не впливало на реполяризацію серця, як вимірюється за зміною QTc від вихідного рівня. 10
Фармакокінетика
Фентермін. При пероральному введенні одного фентерміну/топірамату ER 15 мг/92 мг, отримана середня Cmax фентерміну в плазмі, час до Cmax (Tmax), площа під кривою концентрації (AUC) від нуля до останнього часу з вимірюваною концентрацією (AUC0 -t) та AUC від нуля до нескінченності (AUC0-∞) становлять 49,1 нг/мл, 6 годин, 1990 нг • год/мл та 2000 нг • год/мл, відповідно. Їжа з високим вмістом жиру не впливає на фармакокінетику фентерміну для фентерміну/топірамату ER 15 мг/92 мг. 10
Топірамат. При пероральному введенні одного фентерміну/топірамату ER 15 мг/92 мг отримані середні значення Cmax, Tmax, AUC0-t та AUC0-∞ плазми топірамату становлять 1020 нг/мл, 9 годин, 61 600 нг • год/мл, і 68000 нг • год/мл відповідно. Їжа з високим вмістом жиру не впливає на фармакокінетику топірамату для фентерміну/топірамату ER 15 мг/92 мг. 10
Клінічні випробування
Схвалення FDA фентерміну/топірамату ER було засноване на 2 рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях - EQUIP та CONQUER -, які оцінювали його вплив на втрату ваги разом із зменшенням споживання калорій та збільшенням фізичної активності у пацієнтів із ожирінням (EQUIP дослідження) та у пацієнтів із ожирінням та надмірною вагою із ≥2 суттєвими супутніми захворюваннями (дослідження CONQUER). 6,10,12 В обох дослідженнях проводився 4-тижневий період титрування, а потім 52 тижні лікування. Крім того, в обох дослідженнях вимірювали 2 супутні результати ефективності після 1 року лікування (56 тиждень), включаючи відсоток втрати ваги від вихідного рівня та відповідь на лікування, який визначали як досягнення щонайменше 5% втрати ваги від вихідного рівня. 10