Контроль судом за допомогою кетогенної дієти, пов’язаної із середньоланцюговими жирними кислотами

Пішан Чанг

Центр біомедичних наук, Школа біологічних наук, Лондонський університет Королівського Холлоуей, Ігем, TW20 0EX, Великобританія

Ніколь Тербах

Нік Завод

b Центр токсикології, Факультет охорони здоров'я та медичних наук, Університет Суррея, Гілдфорд, GU2 7XH, Великобританія

Філіп Е. Чен

Метью С. Уокер

c Відділ клінічної та експериментальної епілепсії, Інститут неврології, Університетський коледж Лондона, WC1N 3BG, Великобританія

Робін С.Б. Вільямс

Анотація

Ця стаття є частиною спеціального випуску „Нові цілі та підходи до лікування епілепсії”.

Основні моменти

► Середньоланцюгові прямі та розгалужені жирні кислоти досліджували для контролю нападів in vitro. ► Для цих сполук була показана структурна специфічність. ► Були вивчені побічні ефекти щодо активних сполук, що контролюють судоми. ► Для цих сполук було показано контроль нападів in vivo, седацію та нейропротекцію. ► Середньоланцюгові жирні кислоти, пов’язані з кетогенною дієтою МСТ, можуть брати активну участь у контролі судом.

1. Вступ

Кетогенна дієта із тригліцеридами із середньою ланцюгом (МСТ) забезпечила один з найефективніших терапевтичних підходів для дітей із стійкою до наркотиків епілепсією (Kossoff et al., 2009; Liu, 2008; Neal et al., 2009; Rho and Stafstrom, 2012; Sills та ін., 1986b; Vining та ін., 1998). Однак його використання було обмежене поганою переносимістю, особливо у дорослих, що викликало необхідність у розробці нових методів лікування, заснованих на цій дієті. Дієта MCT спричинює зростання утворення кетонового тіла, але це погано корелює з контролем судом (Likhodii et al., 2000; Thavendiranathan et al., 2000). Це також спричинює накопичення середньоланцюгових жирних кислот у плазмі крові (зокрема, октанової та деканової кислот, рис. 1 А) (Haidukewych et al., 1982; Newport et al., 1979; Sills et al., 1986a), хоча Роль цих жирних кислот, якщо такі є, у контролі нападів залишається незрозумілою.

Коротколанцюгова жирна кислота вальпроєва кислота (VPA, 2-пропілпентанова кислота) є широко використовуваним протиепілептичним препаратом широкого спектра дії, але є неоптимальною через численні побічні ефекти: Два найбільш значущих з них - тератогенність (Jentink et al., 2010; Koren et al., 2006), що корелювало з інгібуванням активності гістондеацетилази (Gottlicher et al., 2001; Gurvich et al., 2004; Phiel et al., 2001), хоча тут можуть функціонувати й інші механізми; та гепатотоксичність (Lagace et al., 2005; Stephens and Levy, 1992), потенційно зумовлена ефектом на β-окислення (Elphick et al., 2011; Silva et al., 2008). Крім того, жирні кислоти зі структурами, пов'язаними з VPA, також були пов'язані зі значними седативними властивостями, часто перешкоджаючи перетворенню в клінічні випробування (Bojic et al., 1996; Keane et al., 1983; Palaty and Abbott, 1995). Ці ефекти вплинули на пошук нових структур жирних кислот з підвищеною ефективністю проти нападів і з кращим профілем побічних ефектів, ніж VPA.

У пошуках нових методів контролю нападів недавнє дослідження показало, що дія VPA передбачає модифікацію обороту фосфоїнозитолу в соціальній амебі Dictyostelium discoideum (Chang et al., 2011). Виходячи з цього механізму, групу середньоланцюгових жирних кислот, що включають сполуки, пов'язані з дієтою МСТ, та нове сімейство споріднених розгалужених жирних кислот було визначено як потенційні нові препарати для лікування епілепсії. Тому краще розуміння цих сполук може допомогти у виробництві більш ефективних методів лікування епілепсії.

У цьому дослідженні ми досліджували ефективність ряду жирних кислот із середньою прямою та розгалуженою ланцюгом при контролі нападів за допомогою модельної системи in vitro, що дозволяє точно дозувати препарат, уникаючи таких факторів, як метаболізм/гематоенцефалічний бар'єр та швидка пропускна здатність, у порівнянні до VPA. Ми використовували модель in vitro, в якій VPA у високих дозах (2 мМ) демонструє лише часткову ефективність (Armand et al., 1998), щоб визначити сполуки, які потенційно перевершують VPA. Потім ми оцінили отримані активні сполуки для інгібування гістонової деацетилази та токсикології печінки, щоб визначити дві перспективні жирні кислоти із середнім ланцюгом для подальшого дослідження. Ці два з'єднання продемонстрували дозозалежний контроль нападів у моделі in vitro (PTZ) та більш потужний контроль нападів, ніж VPA in vivo, використовуючи стійкий до лікарських засобів епілептичний статус (модель стимулювання перфорантного шляху) (Holtkamp et al., 2001). Крім того, ми показуємо, що одна з цих сполук викликає меншу седацію та має більший нейропротекторний (потенційно модифікуючий хворобу) ефект, ніж VPA. Таким чином, наші дані вказують на ряд жирних кислот, які демонструють підвищену ефективність у контролі нападів та потенційно зменшені побічні ефекти порівняно з наявним на сьогодні протиепілептичним препаратом VPA.