Лист із закликом видалити римонабант (Зімулті) та Еторикоксиб (Аркоксія) з Європейської
Поділіться
Доктор Томас Леннгрен
Виконавчий директор Європейського агентства з лікарських засобів (EMEA)
7 Вестферрі-цирк
Канарська пристань
Лондон E14 4HB
Об'єднане Королівство
Шановний докторе Лоннгрен,
Цей терміновий лист написаний у світлі засідання EMEA цього тижня, на якому, серед інших тем, буде обговорена можлива зміна регулятивного статусу препарату проти ожиріння римонабант (Accomplia).
Вступ
Протягом останніх трьох місяців окремі консультативні комітети FDA, які оцінювали препарат проти артриту еторикоксиб (Arcoxia) та римонабант, проголосували 20-1 (12 квітня) та 14-0 (13 червня відповідно) проти схвалення цих препаратів для використання в США . Ці два сполуки, доступні в ЄС з 2002 року (еторикоксиб) та 2006 (римонабант), мають безліч проблем, включаючи профілі безпеки та ефективності, які в кращому випадку сумнівні. Рішення кожного з цих консультативних комітетів полягало в тому, що ризики від наркотиків перевищували їх користь і що вони не були придатними для вживання людьми в США. Ми сподіваємось, що EMEA перегляне свою позицію щодо цих двох препаратів, і ми настійно закликаємо, щоб обидва еторикоксиб та римонабант повинні бути негайно вилучені з ринку. Якщо ви цього не зробите, ви забезпечуєте постійну шкоду здоров’ю європейців від наркотиків без унікальних переваг та добре задокументованих ризиків.
Еторикоксиб
Консультативний комітет FDA, який розглядав еторикоксиб, не міг виправдати рекомендацію щодо його схвалення через абсолютно неприйнятний профіль ризик/користь. EMEA виявила певне занепокоєння щодо інгібіторів Cox-2 загалом, ввівши в дію два звіти CHMP про НПЗЗ та рекомендуючи лікарям "застосовувати найнижчу ефективну дозу [інгібіторів ЦОГ-2] протягом якомога коротшої тривалості лікування" [1]. Однак, навіть маючи це попередження, Arcoxia отримала 265 мільйонів доларів США за 2006 рік у 63 країнах, у яких воно затверджено.
Розгляд еторикоксибу включає три змінні наслідки: відносну ефективність при остеоартриті (ОА), відносний серцево-судинний ризик та відносну шлунково-кишкову токсичність (серйозні ускладнення, такі як перфорація, кровотеча та обструкція). Всебічна оцінка кожної з цих трьох областей показує, що препарат явно непридатний навіть для обмеженого вживання, рекомендованого в даний час в ЄС.
Перше міркування, відносну ефективність, найпростіше обговорити, оскільки Мерк у своїх висновках визнає, що «один раз на день лікування еторикоксибом у дозі 60 мг демонструє порівнянну ефективність із напроксеном 1000 мг (500 мг 2 рази на день) та диклофенаком 150 мг (50 мг 3 рази на день) у пацієнтів з ОА ». [2] Таким чином, такого самого терапевтичного ефекту можна досягти за допомогою використання інших, і, як буде розглянуто, більш безпечних препаратів. Під час слухань дорадчого комітету Мерк не зміг надати доказів жодного дослідження, що підтверджує, що існували люди, які раніше не реагували на інші НПЗЗ, які, рандомізовані для отримання еторикоксибу або іншого НПЗЗ, краще реагували на еторикоксиб. [3]
Що стосується другої змінної, відносного серцево-судинного ризику, очевидно, що еторикоксиб викликає підвищений ризик судинних подій порівняно з плацебо, а також іншими доступними методами лікування. Оскільки було показано, що це є проблемою для інгібіторів ЦОГ-2 як класу [4], [5], важливо використовувати неселективний порівняльник НПЗЗ, такий як напроксен, на відміну від диклофенаку, який використовували фармацевтична компанія для порівняння. Американська кардіологічна асоціація виявила, що відносний серцево-судинний ризик напроксену порівняно з плацебо становив 0,92, що не суттєво відрізнявся від 1. Для диклофенаку, однак, підвищений серцево-судинний ризик був значним в 1,63 рази плацебо. [6]
Порівняння еторикоксибу з напроксеном показує, що колишній препарат, насправді, небезпечний. Доктор Девід Грем з FDA представив докази того, що хоча відносний ризик розвитку побічної події становив 0,96 порівняно з еторикоксибом та диклофенаком, коли напроксен був компаратором, коефіцієнт підскочив до 2,72 (95% ДІ: 1,18-6,27). [7] Побічні явища тут найчастіше включають ІМ, смертельний; ІМ, раптова смерть; і нестабільна стенокардія, а також інсульти з найбільшою кількістю подій - це ІМ та інсульти. [8]
Однак навіть у порівнянні з диклофенаком існують припущення щодо підвищеного серцево-судинного ризику для еторикоксибу. У звіті CHMP EMEA щодо НПЗЗ описуються дані програми MEDAL, які свідчать про те, що „серцево-ниркові події, такі як набряки, гіпертонія та серцева недостатність, були частішими та важчими при застосуванні еторикоксибу [порівняно з диклофенаком], і це може мати непряме відношення до тривалої тромботичної події ставки ". Ці ефекти допомагають пояснити статистично значуще збільшення кількості пацієнтів, які припинили застосування еторикоксибу через побічні явища, пов’язані з гіпертонією. [9] Це порівняно з диклофенаком, який, як уже згадувалося раніше, має власні ризики, і, можливо, його слід переглянути також з точки зору безпеки. Загалом FDA виявила велику стурбованість даними про серцево-судинну систему, доктор Грехем дійшов висновку, що підвищений ризик серцево-судинних захворювань еторикоксибу представляє "величезні наслідки для здоров'я населення та населення" [10].
Що важливо, нещодавно також з’ясувалося, що ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні НПЗЗ не є такою проблемою, як передбачалося раніше. Під час засідання Консультативного комітету з питань артриту (AAC) доктор Фріс пояснив, що часто цитована кількість 16500 смертей на рік через кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту від використання всіх НПЗЗ разом, що випливало з його досліджень, була сильно завищеною і число було б менше 2500. [15]
Випадок еторикоксибу, здається, є яскравим прикладом препарату з несприятливим профілем користі для ризику. Препарат створює значні серцево-судинні ризики за відсутності переваг щодо ефективності або зменшення серйозних ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту порівняно із старими НПЗЗ. Як зазначалося вище, члени дорадчого комітету FDA дотримувались думки, що не існує конкретної групи пацієнтів, яка б однозначно виграла від препарату [16].
Тисячі, ймовірно, десятки тисяч пацієнтів вже перенесли непотрібні серцеві напади, оскільки вони приймали один із проданих або раніше продаваних препаратів ЦОГ-2 замість явно безпечніших альтернатив. Коли питання про серцево-судинний ризик у вже затверджених НПЗЗ було піднято, доктор Дженкінс з FDA сказав AAC під час обговорення еторикоксибу, "оскільки ви отримуєте більше інформації, ви повинні застосувати цю нову інформацію ... Наука змінилася", він запитав "що чи повинна наша регуляторна позиція бути сьогодні в 2007 році, враховуючи те, що ми знаємо про серцево-судинний ризик, про користь для шлунково-кишкового тракту, про переносимість, про користь настільки, наскільки це ефективно в порівнянні з іншими методами лікування? "[17] AAC обговорив це питання і вирішив, що ризики еторикоксибу далеко переважила його переваги до того, що вона була непридатною для використання. Ми закликаємо EMEA поставити це саме питання. Беручи до уваги нову інформацію, яка з’явилася з моменту затвердження препарату в 2002 році, ми віримо, що EMEA дійде до такого ж висновку і швидко виведе еторикоксиб з ринку.
Римонабант
Консультативний комітет FDA, який зібрався для розгляду римонабанту для лікування ожиріння в Сполучених Штатах, висловив повну відсутність довіри до наявних даних, що характеризують профілі безпеки та ризику та користі препарату [18], який вже використовували понад 130 000 людей у ЄС. [19]
Однією з головних проблем членів комітетів була низька якість та неоднозначність поточних даних [20]. Чотири опублікованих випробування RIO, на які покладаються всі результати ефективності Санофі та більшість висновків щодо безпеки, зазнали відміни від 32% -49%. [21], [22], [23], [24] У поєднанні з іншими питання, що виникли щодо методологічної якості чотирьох досліджень, включаючи метод рандомізації, приховування розподілу та засліплення, [25] високі показники стирання служать для поставлення під сумнів висновків щодо безпеки та ефективності.