Локсиглумід, антагоніст рецептора CCK-A, стимулює споживання калорій і почуття голоду у людей

Департамент досліджень,

Відділ гастроентерології, і

Департамент досліджень,

Відділ гастроентерології, і

Дослідницький лабораторій Rotta, I-20052 Монца, Італія

Департамент досліджень,

Відділ клінічної фармакології, Університетська лікарня, CH-4031 Базель, Швейцарія; і

Анотація

CCK є першим кандидатом, який народився в кишечнику, на фізіологічну роль у регулюванні споживання їжі тваринами та людьми (6, 16, 26, 33, 37,54-56, 63, 65). CCK, як правило, виділяється з ендокринних клітин дванадцятипалої кишки та тонкої кишки, залежно від внутрішньосвітлового жиру або амінокислот (30, 31). На додаток до стимуляції скорочення жовчного міхура та екзокринної секреції підшлункової залози, екзогенний ЦКК спричиняє затримку спорожнення шлунка та, як уже згадувалося раніше, пригнічення прийому їжі (29, 32). Інформація, отримана насамперед у тварин із використанням специфічних аліментарних антагоністів рецептора CCK (CCK-A), вказує на те, що сигнали насичення, спричинені CCK, опосередковуються через периферійні рецептори CCK-A, що вказує на фізіологічну роль ендогенного CCK (1, 4, 41, 42, 48, 58,67).

Моран та його колеги (44) нещодавно надали додаткові експериментальні докази на підтвердження гіпотези, що у щурів, які не експресують рецептори CCK-A, розвивається ожиріння, гіперглікемія та інсулінонезалежний цукровий діабет; в короткотермінових випробуваннях на годівлі тварини були повністю стійкими до екзогенного введення CCK. У 24-годинних дослідженнях доступу до твердої їжі щури споживали значно більше їжі, ніж контрольні тварини. Ці результати узгоджуються з гіпотезою, що відсутність рецепторів CCK-A призводить до дефіциту сигналу про насичення, що призводить до збільшення розміру їжі, загальної гіперфагії та ожиріння. Наявність потужних та селективних антагоністів рецептора CCK-A дозволило продовжити ці дослідження. Локсиглумід (Lox) є одним із цих специфічних антагоністів, доступних для використання людиною (26-29). Таким чином, Локс виявився корисним інструментом для перевірки гіпотези про те, що ендогенний CCK є фізіологічним сигналом насичення у людей.

Предмети та навчальний дизайн.

Сорок здорових чоловіків у віці 21–34 років досліджували за допомогою рандомізованого подвійного сліпого кросоверного дизайну. Вага всіх випробовуваних знаходився в межах норми, враховуючи їх вік, стать та зріст. Кожен суб’єкт дав інформовану згоду на дослідження. Протоколи були схвалені Комітетом з етичних досліджень людини Університетської лікарні Базеля. Перед прийняттям кожен учасник повинен був пройти медичну співбесіду, пройти повне фізичне обстеження та взяти участь у первинному лабораторному обстеженні. Жоден суб’єкт не приймав ліки, не мав в анамнезі харчової алергії чи дієтичних обмежень.

Протокол.

Для кожного суб'єкта було проведено два тести в довільному порядку, але розділених ≥7 днів. Тести були однаковими за конструкцією (рис. 1), за винятком внутрішньовенної інфузії (фізіологічний розчин або Lox). Ідентичний стандартний прийом їжі був представлений випробовуваним з кожного випадку, і порядок досліджень був рандомізований. Їжа складалася з 1) апельсиновий сік як закуска (480 ккал/л), 2) невеликі бутерброди з шинкою (60 г хліба, 10 г вершкового масла і 25 г шинки; 305 ккал/бутерброд) і більше апельсинового соку або звичайної води, 3) шоколадний мус (100 ккал/100 г) та4) кава з вершками (12 г вершків = 20 ккал) та цукром (за бажанням, 4,5 г цукру = 18 ккал). Кожен випробовуваний міг їсти та пити скільки завгодно, але порядок прийому їжі повинен був дотримуватися вищезазначеного графіку. Щоб зменшити обізнаність учасників про кількість їжі, їжу подавали в надлишку. Під час випробування не дозволялося приймати додаткову їжу та напої. Споживання їжі вимірювали за абсолютною вагою їжі та рідини, з якої розраховували загальний прийом калорій. Також вимірювали час, необхідний для завершення трапези.

Рис. 1.Щоденний час тесту.

У навчальний день кожен випробовуваний снідав, якщо це було його звичним звичаєм, але їжа не дозволялася після 8 ранку. О 12 годині розпочато внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину або Lox (22 мкмоль · кг −1 · год -1), яку продовжували протягом тесту (6, 23,24). Доза Lox була обрана з попередніх експериментів (6, 23, 24), в яких 22 мкмоль · кг −1 · год −1 було задокументовано як найбільш ефективну дозу щодо антагонізуючих ефектів, стимульованих CCK. Інфузії доставляли амбулаторними насосами через тефлоновий катетер, введений у вену передпліччя. Учасники мали змогу зручно сидіти, їсти та ходити, отримуючи настій. Через шістдесят хвилин після початку інфузії було представлено тестову їжу, і кожного учасника запрошували їсти та пити скільки завгодно.

Починаючи з 12 години дня, випробовувані оцінювали свої суб’єктивні почуття голоду та ситості з інтервалом у 15 хвилин протягом тестів, використовуючи візуальну аналогову шкалу від 0 до 10, і вказували свій бал у анкеті. Шкала та оцінка були описані раніше (67, 68). Наприклад, оцінка 0 за голод вказувала на те, що суб'єкт взагалі не був голодним, 2 - злегка голодним, 5 - помірно голодним, 8 - дуже голодним і 10 - абсолютно хижим. Побічні ефекти оцінював лікуючий лікар шляхом пильного спостереження за кожним суб’єктом; крім того, кожного учасника допитували після кожного тестування та після того, як він пройшов усі тести, чи не відчував він побічних ефектів чи ні.

Настої.

Настої Lox готували з ліофілізованого синтетичного порошку, отриманого в подарунок від дослідницької лабораторії Rotta. Розчини були підготовлені Університетом Базельської лікарні в асептичних умовах. Розчини Lox за зовнішнім виглядом не відрізнялися від контрольного (плацебо) сольового розчину, і дослідник, який проводив дослідження, не знав про відповідне лікування, завдяки чому стало можливим проводити лікування подвійним сліпим способом.