L-орнітин l-аспартат (LOLA) як новий підхід до терапії неалкогольної жирної хвороби печінки

Алі Канбей

Кафедра гастроентерології, гепатології та інфекційних хвороб, Університет Отто-фон-Геріке, Магдебург, Лейпцигерська вул. 44, 39120 Магдебург, Німеччина

Ян-Пітер Сова

Анотація

NAFLD: Визначення, причини та поширеність

Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) - це спектр захворювань, заснованих на стеатозі печінки без значного вживання алкоголю (≥ 20 г/добу жінок; ≥ 30 г/добу чоловіків) [1]. Безалкогольна жирова печінка (НАФЛ) - це просто накопичення жиру у вигляді крапель ліпідів у гепатоцитах, а безалкогольний стеатогепатит (НАСГ) як прогресуюча форма з часточковим запаленням та балонна дегенерація гепатоцитів. В даний час NAFLD та NASH визнані печінковими проявами метаболічного синдрому та як такі, що базуються на надмірному споживанні калорій, недостатній активності та фізичних навантаженнях та отриманих надлишкових складах жирової тканини. Факторами ризику розвитку НАЖХП є ожиріння, цукровий діабет 2 типу (Т2ДМ), гіпертонія та дисліпідемія з підвищеними ферментами печінки або без них. Існують й інші можливі причини стеатозу печінки, тобто HCV-інфекція, ліки та генетичні причини (целіакія, хвороба Вільсона, дефіцит ліпазоми лізосомальної кислоти), які слід виключити під час діагностики. Однак, оскільки загальна поширеність НАЖХП зросла приблизно до 25% після пандемії ожиріння [2], більшість випадків НАЖХП та НАСГ обумовлені надмірною вагою та ожирінням.

Патофізіологія НАЖХП та НАСГ

Сучасні консервативні та фармакологічні методи лікування НАЖХП

Таблиця 1

Фармакологічні компоненти для лікування НАЖХП або НАСГ у клінічних випробуваннях фази III.

Таблиця адаптована за [10]

Субстанція/мітка Ціль/ефект дії (очікуваний) ефект

Обетихолова кислота	Агоніст фарнезоїд-X-рецептора	Поліпшення чутливості до інсуліну та зниження рівня глюконеогенезу та тригліцеридів у сироватці крові
Елафібранор	Подвійний агоніст для активованих проліфератором пероксисом рецепторів-α та -δ	Поліпшення гомеостазу глюкози та обміну інсуліну та зменшення запалення.
Ценікривірок	Антагоніст 2 і 5 типів рецепторів хемокінів (мотив С-С)	Знижена запальна реакція на пошкодження гепатоцитів клітинами Купфера, згодом зменшила фіброз
Селонсертіб	Інгібітор кінази 1, що регулює сигнал апоптозу	Зменшення запалення печінки, апоптозу та фіброзу гепатоцитів внаслідок окисного стресу

На емпіричній основі багато перспективних цілей для фармакотерапії є багатообіцяючими: інсулінорезистентність печінки та системно, а також фактори, що впливають на саму печінку. У клінічних випробуваннях фази III речовинами, що претендують на участь, є обетихолова кислота (6-етилхенодезоксихолева кислота), елафібранор, ценікривірок та селонсертиб (таблиця 1). Для отримання детальної інформації про поточну ситуацію з фармакологічними варіантами лікування НАСГ зверніться до огляду Alkhouri et al. [10].

Обгрунтування LOLA як можливого лікування НАЖХП

Серед багатьох функцій метаболізму амінокислот печінки катаболізм та детоксикація аміаку виконуються в гепатоцитах. Вони ще не досліджені як потенційні цілі для лікування НАЖХП або НАСГ. l -орнітин l-аспартат (LOLA) - це суміш ендогенних амінокислот, яка повинна сприяти виведенню аміаку у пацієнтів з цирозом печінки [11]. У наступному розділі ми пропонуємо гіпотетичний підхід до лікування метаболічних змін при НАЖХП за допомогою ЛОЛА. На сьогодні деякі з потенційних наслідків розслідуються, і тому вони лише умоглядні.