Механізми, що лежать в основі обмеження калорійності та дослідження регуляції тривалості життя

З кафедри фізіології (Z.U., A.C.), Нью-Йоркський медичний коледж, Вальхалла; Лабораторія експериментальної геронтології (C.P.-F., R.d.C.), Національний інститут старіння, Національний інститут охорони здоров’я, Балтимор, штат Массачусетс; та Laboratorio de Biología Celular (C.P.-F.), Університет Кордови, Іспанія.

Анотація

Цей огляд зосереджений на нових доказах того, що послаблення продукції активних форм кисню та пригнічення запальних шляхів відіграють центральну роль у протистарінні серцево-судинних ефектів обмеження калорій. Особливий акцент робиться на потенційній ролі окислювально-відновної системи плазматичної мембрани в шляхах, індукованих обмеженням калорій, відповідальних за відчуття окисного стресу та підвищення стійкості клітинного окислювального стресу. Ми припускаємо, що обмеження калорій збільшує біодоступність NO, зменшує утворення судинних активних форм кисню, активує шлях реакції елемента відповіді Nrf2/антиоксидант, індукуючи системи детоксикації активних видів кисню, надає протизапальну дію і, таким чином, пригнічує ініціацію/прогресування судинних захворювань, що супроводжують старіння.

Окислювальний стрес, старіння та плазматична мембрана

Мітохондрії є основним джерелом виробництва АТФ. Під час окисного фосфорилювання мітохондрій утворюються активні форми кисню (АФК). АФК пов’язані з пошкодженням ДНК, ліпідів та білків. 14–16 Патологія старіння та вікові захворювання включають окислювальний стрес як ранню стадію свого розвитку, 17–19, що підтверджується зниженням антиоксидантного захисту та збільшенням окислювальної шкоди. 20,21 Старіння також пов'язане зі зміною рівнів антиоксидантної здатності та окислювальної шкоди, що нібито призводить до порушення мітохондрій. Ці зміни були пов’язані із збільшенням окисного пошкодження ДНК, 22–25 ліпідів, 26,27 та білків. 23,28–30 Накопичення мутацій мітохондріальної ДНК, які зазвичай ідентифікуються при вікових захворюваннях, викликають порушення мітохондріальних комплексів, 31–33, включаючи активність мітохондріального комплексу III у похилому серці. 34 Порушення функції мітохондрій спричиняє дефіцит надходження АТФ, що призводить до подальших проблем у біохімічних шляхах. 31

Теорія вільних радикалів старіння 35,36 викликала значний інтерес щодо пошуку можливих біохімічних основ процесів старіння. Багато минулих досліджень показали, що CR зменшує вироблення АФК, тим самим мінімізуючи окислювальну шкоду. 37,38 Ці дослідження в сукупності привели до гіпотези, що ХР за рахунок зменшення окисного стресу продовжує тривалість життя. Мембрани мітохондрій 39 та плазми 40 є місцями активного та рясного утворення АФК, і тому вони мають високий ризик пошкодження АФК. Отже, з цього випливає, що центральний механізм дії CR може включати зміни мембрани, які або зменшують вироблення АФК, або протистоять окислювальним пошкодженням.

Було запропоновано, що тривалість життя обернено пов'язана зі ступенем ненасиченості фосфоліпідів мембрани 41,42, і що з'ясування цього зв'язку може надати розуміння механізму продовження тривалості життя з CR. 43 Модуляція сприйнятливості мембрани до перекисного окислення, проте, може бути занадто спрощеною, щоб пояснити процеси старіння, оскільки ця гіпотеза, здебільшого, не розглядає інші процеси, пов'язані з мембраною. Такі процеси включають зміни в клітинній сигналізації, витоки протонів (та інших іонів), 44 вироблення АФК, 39 індукцію апоптозу, 45 та підтримку антиоксидантних систем. 46–49 Індуковані мембраною зміни в будь-якому з цих процесів можуть мати серйозні наслідки, що впливають на окислювальний стрес і тривалість життя.