Метаболізм глюкози та жиру в акромегалії від мишачих моделей до догляду за пацієнтами - FullText -
Йенс Отто Л. Йоргенсен
Кафедра ендокринології та внутрішніх хвороб
Орхуська університетська лікарня
DK-8000 Орхус C (Данія)
Статті, пов’язані з "
- Електронна пошта
Анотація
Пацієнти з активною акромегалією часто мають резистентність до інсуліну, непереносимість глюкози та ризик розвитку діабету 2 типу. У той же час у цих пацієнтів спостерігається відносно худий фенотип, пов’язаний із мобілізацією та окисленням вільних жирних кислот. Ці особливості скасовуються шляхом лікувального хірургічного видалення аденоми, що продукує гормон росту (GH). Миші-моделі акромегалії поділяють багато з цих характеристик, включаючи худий фенотип та схильність до діабету 2 типу. Однак існують також видові відмінності щодо швидкості окислення глюкози та жиру, а також щодо специфічних механізмів, що лежать в основі індукованої СР інсулінорезистентності. Вплив лікування акромегалією на чутливість до інсуліну та толерантність до глюкози залежить від способу лікування (наприклад, аналоги соматостатину також пригнічують секрецію інсуліну, тоді як антагоніст GH відновлює чутливість до інсуліну). Взаємодія досліджень на тваринах та клінічних досліджень виявилася корисною у галузі акромегалії, і її слід продовжувати, щоб зрозуміти метаболічні дії GH.
Вступ
Гіперінсулінемія, непереносимість глюкози та явний цукровий діабет є загальними ознаками активної акромегалії [1], і передбачається, що ці відхилення сприяють збільшенню серцево-судинної захворюваності та смертності [2].
Лікування акромегалії зазнало важливих змін та вдосконалень за останні десятиліття завдяки введенню аналогів соматостатину з повільним вивільненням (SA) та антагоніста рецептора GH (GHR) пегвізоманта. Це також розширило наші знання щодо метаболізму глюкози та жирів до та після лікування. У зв'язку з цим цікаво, що СА пригнічують не тільки секрецію GH з аденоми, але також секрецію інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Крім того, соматостатин чинить прямий вплив на печінку та скелетні м’язи, що може впливати на загальний терапевтичний ефект [9,10]. Зовсім недавно SA з високою спорідненістю до рецептора соматостатину підтипу 5 (SST5) виявився ефективним, але також пов'язаний з більш вираженою гіперглікемією [11]. На додаток до клінічних досліджень були розроблені трансгенні лінії мишей, які надмірно експресують GH та антагоніст GH, і сприяють нашому механістичному розумінню патофізіології та лікування акромегалії.
Цей огляд буде зосереджений на метаболізмі глюкози та жирів у мишей на моделях надлишкової кількості гормону росту та у пацієнтів з акромегалією до та після хірургічного та медикаментозного лікування.
Уроки трансгенних мишей GH
Метаболізм глюкози у трансгенних мишей GH
Склад тіла та метаболізм ліпідів трансгенних мишей GH
Рис. 1
Виміри поздовжньої ваги та складу тіла трансгенних та трансгенних мишей GH. На центральному зображенні представлені представницькі чоловічі трансгенні миші GH, миші дикого типу (WT) та трансгенні миші GHA у віці 6 місяців. Ліворуч від зображення наведені графіки, що відображають масу тіла (зверху) та відсоток маси жиру (знизу) у віці від 4 до 52 тижнів для трансгенного контролю GH та контролю сміття (адаптовано з дозволу Палмера та ін. [13]). Праворуч від зображення наводяться графіки, що відображають масу тіла (вгорі) та відсоток маси жиру (внизу) у віці від 4 до 82 тижнів для трансгенних мишей GHA та контролів однобічного вивороту (адаптовано з дозволу Berryman et al. [63]) . Зверніть увагу, що миші bGH мають значно більшу масу тіла протягом усього життя, тоді як миші GHA відносно карликові в ранньому віці, але наздоганяють масу тіла приблизно до 1-річного віку. Що стосується відсотка жиру в організмі, миші bGH спочатку мають більший відсоток маси жиру, але не демонструють суттєвих прирістів у порівнянні з вражаючим збільшенням маси жиру для контролерів з однобічним сміттям. На відміну від цього, миші GHA мають відносно ожиріння протягом усього життя.
Метаболізм глюкози та жиру у пацієнтів з акромегалією до та після операції на гіпофізі
Печінкова та периферична інсулінорезистентність та підвищений обмін глюкози є відомими ознаками активної акромегалії [44,45]. Інсулінорезистентність скелетних м’язів з точки зору зниженого знешкодження глюкози, що не окислюється, також була задокументована методом передпліччя у поєднанні з непрямою калориметрією [46].
Меллер та ін. [47] вивчав субстратний метаболізм та чутливість до інсуліну у нещодавно діагностованих пацієнтів з акромегалією до та через кілька місяців після успішної аденомектомії. Базальний рівень інсуліну та глюкози був значно підвищений до операції, а згодом нормалізувався. Активна акромегалія також супроводжувалась зменшенням поглинання глюкози передпліччями, збільшенням виходу глюкози в печінці та резистентністю до інсуліну в скелетних м’язах, що нормалізувалося після операції [47]. Також повідомляється про взаємозв'язок між біохімічними маркерами активності захворювання та гомеостазом глюкози після операції з точки зору вищої поширеності непереносимості глюкози у пацієнтів із залишковими захворюваннями після операції [48] та зворотної кореляції між показниками IGF-I у сироватці крові та чутливістю до інсуліну [ 2].