Мінералокортикоїдні рецептори, гіперчутливість, чутлива до солі та гіпертонія метаболічного синдрому
З кафедри нефрології та ендокринології Медичного факультету Токійського університету, Токіо, Японія.
Ви переглядаєте останню версію цієї статті. Попередні версії:
Анотація
Загальновідомо, що у популяцій з високим споживанням харчової солі частішає гіпертонія, і навантаження на солі не тільки підвищує кров'яний тиск (АТ), але і спричиняє пошкодження серцево-судинної системи у тварин і людей. 1–3 Нещодавно ми показали, що сіль чинить більш шкідливу дію на нирки та серце страждаючих ожирінням щурів-гіпертоніків з метаболічним синдромом, ніж у худих щурів-гіпертоніків. 4–6 У недавньому дослідженні з метою виявлення механізму солево-індукованого серцево-судинного пошкодження ми виявили сигнальну перехресну розмову між Rac1 та мінералокортикоїдними рецепторами (MR), альтернативним шляхом, що модулює активність МР, 7 і ми отримали докази, що активація шляху альдостерону/МР бере участь у розвитку сольової гіпертензії та серцево-судинних уражень при метаболічному синдромі. 8,9
Механізм чутливої до солі гіпертонії при метаболічному синдромі
АТ окремих пацієнтів з гіпертонічною хворобою по-різному реагує на сольове навантаження, 1–4, а фактори зовнішнього середовища та генетичні фактори можуть брати участь у сольовій чутливості АТ. Недавні клінічні дослідження продемонстрували, що метаболічний синдром є важливим негенетичним фактором, що підвищує сольову чутливість АТ. 10,11
Хоча точний механізм підвищення солі, викликаного АТ, досі невідомий, гіпотеза про порушення виведення натрію нирками є основною причиною всієї гіпертонії. 12 У пацієнтів з чутливою до солі гіпертонічною хворобою спостерігаються ненормальні криві функції нирок для виведення натрію з сечею. 13 Декілька факторів модулюють здатність нирок до виведення натрію: раса, старіння, психологічний стрес та ожиріння. 12 Дійсно, крива функції нирок у гіпертоніків із ожирінням ідентична кривої функції гіпертоніків із чутливим до солі, 10 і, відповідно до цього висновку, пацієнти з гіпертонією, що страждають ожирінням, мають більшу реакцію депресора на обмеження солі на дієті з низьким вмістом солі, ніж худий гіпертонік пацієнтів. 10 Крім того, недавнє китайське дослідження показало, що суб'єкти з метаболічним синдромом виявляли більшу реакцію депресора на дієту з низьким вмістом солі та більшу реакцію пресора на дієту з високим вмістом солі, ніж у контрольної групи, яка не мала метаболічного синдрому. 14 Існує тісний взаємозв’язок між інсулінорезистентністю, яка є важливою для метаболічного синдрому, та чутливістю АТ до солі, 10,11, оскільки резистентність до інсуліну з’являється у чутливих до солі порівняно з резистентними до солі суб’єктами нормотензії, інсулінорезистентність у молодих дорослих чорношкірих суб'єктів. 16
Відповідно до механізму спричиненої ожирінням, чутливої до солі гіпертензії, декілька факторів індукують аномальний натрійурез та підвищену чутливість АТ до солі при метаболічному синдромі. Встановлено, що стиснення нирок, компенсаторна гіперінсулінемія через інсулінорезистентність, 17 симпатичної надмірної активності, 18 підвищена активність системи ренін-ангіотензин (РА) та надлишок альдостерону в плазмі часто зустрічаються у людей із ожирінням, 19 і всі ці параметри модулювати натрійурез. Холл та його колеги 20,21 продемонстрували, що введення альдостерону собакам не тільки спричиняло затримку натрію, але збільшувало їх АТ. Нещодавно ми показали, що аномальна активація шляху альдостерону/МР може спричинити розвиток серцево-судинних пошкоджень, а також чутливу до солі гіпертензію при метаболічному синдромі. 4–9
Залучення надлишку альдостерону до протеїнурії, спричиненої ожирінням
Довго вважалося, що альдостерон є гормоном, який регулює електроліти, об’єм рідини та гомеостаз АТ. Однак у галузі досліджень альдостерону відбулася зміна парадигми, причому останні дослідження показують, що альдостерон є важливим посередником ураження органів-мішеней. 22–25 Альдостерон діє безпосередньо на серце, мозок та нирки, а надлишок альдостерону спричинює протеїнурію та хронічні захворювання нирок. Імуноофарбовування МР в нирці щурів виявило чітке фарбування не тільки в збірних протоках кори, але і в клубочках, 4, і мРНК МРК, і білок експресуються в культивованих подоцитах. Вплив альдостерону індукує апоптоз у культивованих подоцитах, а введення альдостерону та дієта з високим вмістом солі індукують масивну протеїнурію та менш інтенсивне імунологічне фарбування нефрину, маркеру подоцитів, у односторонньо нефректомізованих щурів. 26 Ці дані свідчать про те, що індукована альдостероном протеїнурія та пошкодження нирок пов’язані з пошкодженням подоцитів, оскільки кілька дослідників продемонстрували, що пошкодження подоцитів відіграє ключову роль у розвитку альбумінурії та прогресуванні хвороби нирок. 27
Епідеміологічні дослідження показали, що метаболічний синдром збільшує ризик розвитку мікроальбумінурії28, і деякі дослідники повідомляли про явно підвищений рівень альдостерону в плазмі крові у осіб із сильним ожирінням. 29 У спонтанно гіпертонічних щурів із ожирінням (SHR), модель метаболічного синдрому, що проявляється скупченням вісцерального ожиріння, гіпертонією, резистентністю до інсуліну та дисліпідемією, виявила, що екскреція білка з сечею помітно зростає у залежності від віку, що асоціюється із стопою процес ефакації, що свідчить про пошкодження подоцитів, тоді як у небідних SHR рівні білка в сечі залишались низькими, а в подоцитах змін не було. Цікаво, що рівень альдостерону в сироватці крові був явно вищим у СГС із ожирінням, ніж у СРН, що не мають надмірної концентрації. Експресія гена індукованої сироваткою та глюкокортикоїдами кінази1 (Sgk1), молекули передачі сигналу MR, також була підвищена в нирках SHR із ожирінням. Відповідно до цих висновків, введення МР-блокатора еплеренону помітно знижувало рівень протеїнурії, що припускає, що надлишок альдостерону може сприяти пошкодженню нирок при СГР із ожирінням. 4