Мітохондріальна дисфункція при ожирінні
Хуан К. Бурна
1 Департамент молекулярної та людської генетики, Х'юстон, Техас 77030, США
Честер В. Браун
1 Департамент молекулярної та людської генетики, Х'юстон, Техас 77030, США
2 Департамент педіатрії, Медичний коледж Бейлора, Х'юстон, Техас 77030, США
3 Техаська дитяча лікарня, Х'юстон, Техас 77030, США
Анотація
Мета огляду
Огляд висвітлює останні висновки щодо функцій мітохондрій в адипоцитах, забезпечуючи розуміння їх центральної ролі в регулюванні метаболізму субстрату, витрат енергії, утилізації активних форм кисню (АФК), а також у патофізіології ожиріння та резистентності до інсуліну, а також ролі в механізмах, що впливають на адипогенез і зрілу функцію адипоцитів.
Недавні висновки
Надлишок поживних речовин призводить до дисфункції мітохондрій, що, в свою чергу, призводить до патологій, пов’язаних із ожирінням, частково через шкідливий вплив АФК. Нещодавнє визнання "позаматкової" коричневої жирової клітини у людей свідчить про те, що ця тканина може відігравати недооцінену роль у контролі витрат енергії. Фактори транскрипції, PGC-1α та PRDM16, що регулюють коричневий адипогенез, та члени суперсімейства TGF – β, які модулюють цей процес, можуть стати важливими новими мішенями для препаратів проти ожиріння.
Резюме
Мітохондрії відіграють центральну роль у виробництві АТФ, витратах енергії та утилізації АФК. Надмірна кількість енергетичних субстратів призводить до дисфункції мітохондрій з наслідком впливу на метаболізм ліпідів та глюкози. Адипоцити допомагають підтримувати відповідний баланс між накопиченням та витратою енергії, а підтримка цього балансу вимагає нормальної функції мітохондрій. Багато адипокінів, включаючи членів надродини TGF-бета, та транскрипційні коактиватори, PGC-1α та PRDM16, є важливими регуляторами цього процесу.
Вступ
Дисфункція мітохондрій сприяє патогенезу метаболічних порушень. До уражених тканин належать ті, які беруть участь у метаболізмі поживних речовин, включаючи жирову, печінкову та скелетну мускулатуру. Аномальна функція мітохондрій призводить до накопичення ліпідів та резистентності до інсуліну, оскільки клітини потребують балансу між синтезом АТФ в мітохондріях за допомогою окисного фосфорилювання (OXPHOS) та дисипацією градієнта протонів, щоб мінімізувати шкоду від активних форм кисню (АФК). Фактори росту та транскрипції, що регулюють експресію генів мітохондрій, сприяють патофізіології ожиріння, інсулінорезистентності та діабету 2 типу (T2D). Тут ми зосереджуємося на факторах, що пов'язують дисфункцію мітохондрій з ожирінням, з акцентом на адипоцитах та витратах енергії.
Ролі мітохондрій в ліпідному обміні адипоцитів
Біогенез та активність мітохондрій різко зростають під час диференціації адипоцитів, що свідчить про важливу допоміжну роль цієї органели [1]. Більше того, дисфункція мітохондрій у зрілих адипоцитах пов’язана з дефектами окислення жирних кислот [2 •], секрецією адипокінів [3] та порушенням регуляції гомеостазу глюкози [4]. Зниження окислювальної здатності коричневих адипоцитів призводить до порушення термогенезу, і це пов’язано з ожирінням, спричиненим дієтою [5 ••].
Кілька мітохондріальних ферментів мають важливе значення для метаболізму ліпідів, оскільки мітохондрії є основним місцем окислення жирних кислот (ФАО). Класично негативний енергетичний баланс призводить до посиленого ліполізу в білих жирових тканинах (WAT), забезпечуючи неестерифіковані жирні кислоти (NEFA) як субстрат для FAO у печінці та скелетних м’язах, пов’язану із сенсибілізацією інсуліну. Навпаки, тривалі періоди надлишку поживних речовин призводять до накопичення NEFA, дисфункції мітохондрій та резистентності до інсуліну [6 •]. Відповідно до ролі мітохондрій, первинні розлади мітохондрій можуть також впливати на накопичення жиру в організмі, що призводить до множинного симетричного ліпоматозу [7]. Інгібітори мітохондріального дихання збільшують накопичення TG та зменшують поглинання FAO та глюкози у попередніх адипоцитах 3T3L1 [8], тоді як м’яке роз’єднання мітохондрій зменшує експресію факторів транскрипції, що беруть участь у диференціації адипоцитів, з подальшим зменшенням накопичення TG [9 •], різні рівні активності мітохондрій можуть по-різному впливати на метаболізм ліпідів адипоцитів.
Роз’єднання білків
Дихання мітохондрій може бути роз'єднане контрольованим перенесенням протонів через внутрішню мітохондріальну мембрану, тим самим розсіюючи протонний градієнт, щоб мінімізувати шкідливі ефекти АФК. Сімейство білків, що роз’єднують внутрішні мітохондріальні мембрани (UCP), відіграє важливу роль у термогенезі НДТ та регулюванні розподілу АФК мітохондрій в інших тканинах [10]. UCP1 роз'єднує дихання мітохондрій з продукуванням АТФ, викликаючи витікання протонів через внутрішню мітохондріальну мембрану, забезпечуючи розсіювання енергії у вигляді тепла, процес, який посилюється NEFA і інгібується пуриновими нуклеотидами [10]. АФК, які зазвичай генеруються OXPHOS, додатково активують UCP, тим самим розсіюючи градієнт протона та полегшуючи утилізацію АФК [11]. Таким чином, шкідливі наслідки АФК можуть бути затримані або навіть скасовані.
Калорійність та АФК: сприяють дисфункції мітохондрій
Окислювальна дисфункція мітохондрій корелює з резистентністю до інсуліну в скелетних м'язах осіб із ожирінням та діабетом [12 •, 13 •]. Ця дисфункція корелює зі зменшенням кількості та розміру мітохондрій [14] та ферментативною окисною здатністю [15]. Знижена експресія генів OXPHOS та зменшення споживання кисню також спостерігались у людей із ожирінням [16,17]. Адипоцити реагують на метаболічні проблеми, змінюючи кількість, морфологію та/або розподіл мітохондрій у клітині та змінюючи вміст метаболіту, ферменту та/або мітохондріальної ДНК (mtDNA).
Надмірне споживання калорій, збільшення навантаження на мітохондріальний субстрат або дисфункція мітохондрій, що виключає ефективну дисипацію градієнта протона, може збільшити вироблення АФК, спричиняючи пошкодження клітин, підвищену швидкість мутації mtDNA та апоптоз. Дієта з високим вмістом жиру (HFD) та гіперглікемія збільшують вироблення АФК в адипоцитах миші [18,19], а окислювальний стрес підвищується у людей із ожирінням та жиру від мишей, що страждають генетичним ожирінням, спричиняючи аномальне вироблення адипокіну [20]. Додавання глюкози або NEFA до зрілих адипоцитів 3T3L1 зменшує біогенез мітохондрій та експресію генів, а також збільшує АФК, викликаючи резистентність до інсуліну [2 •]. Аналогічно, накопичення АФК, опосередковане TNF-альфа, призводить до резистентності до інсуліну в попередніх адипоцитах 3T3L1 [21]. АФК зменшують споживання кисню в адипоцитах і блокують окислення жирних кислот (ФАО), що призводить до накопичення ліпідів [22 •]. Нарешті, резистентність до інсуліну пом’якшується за допомогою мітохондріальних антиоксидантів або надмірної експресії мітохондріальних поглиначів [23 •]. Отже, надмірні енергетичні субстрати призводять до збільшення виробництва АФК, що в свою чергу має значні наслідки для функції мітохондрій та метаболізму енергетичного субстрату.