Модель діатезу – епілепсії, як минулі події впливають на розвиток епілепсії та супутніх захворювань
Анотація
При епілепсії судоми та супутні захворювання (наприклад, когнітивні дефіцити та депресія) виникають, коли певні пороги перевищені. Ці пороги залежать від діатезу (або вразливості) даної людини. Діатез контролюється багатьма генетичними та екологічними факторами. Діатез змінюється протягом декількох масштабів: щодня та як частина процесів розвитку/старіння тощо. Введена тут модель діатезу та епілепсії забезпечує концептуальну базу для розуміння того, як минулі події (наприклад, дуже стресова подія) можуть безпосередньо впливати виникнення епілепсії та супутніх захворювань у подальшому житті. Експериментальні дані підтверджують цю модель, і існування біомаркерів, що передбачають стан вразливості, призвело до розробки профілактичних терапевтичних стратегій. Епігенетичні модифікації можуть стати ключовим фактором, що визначає діатез. Обговорюється їх роль.
Напад - це вид діяльності, який є ендогенним для більшості нейрональних мереж мозку. Все, що потрібно - це достатньо жорсткий поштовх до мережі. Наприклад, електросудомний шок спровокує напад у будь-якому «нормальному» мозку людини (Luttges and McGaugh 1967). Незалежно від того, чи відбувається це примусово в “нормальній” тканині, чи спонтанно відбувається в хронічних “епілептичних” мережах, динаміка судом з вогнищевим початком, як видається, відповідає універсальним правилам у всіх регіонах мозку та у різних видах (Jirsa et al. 2014) Зокрема, напади трапляються, коли мозкова діяльність переходить певний поріг (Jirsa et al. 2014). У “нормальній” тканині поріг високий, і напади важче викликати, ніж при хронічній епілепсії (Bankstahl et al., 2013). Таким чином, можна припустити, що поріг знижений при епілепсії (тобто ймовірність нападу збільшується у пацієнтів з епілепсією порівняно із загальною популяцією).
Тоді питання, яке ми повинні вирішити, полягає в наступному: Що визначає поріг у даного індивіда? Багато епілепсій можна простежити до оригінальної інсульту мозку, наприклад, генетичної мутації, стресу на початку життя, травми мозку, менінгіту тощо (Goldberg and Coulter 2013) Ця мозкова оскорблення спричинить зміни в схемі, що в кінцевому підсумку може знизити поріг та уможливити виникнення спонтанних судом. Відстеження механізмів, що лежать в основі модифікації порогу, є дуже складним завданням, оскільки епілепсія є багатофакторною, в тому сенсі, що дана образа не призведе до подібного результату у двох осіб. Найкращі приклади можна знайти в генетиці людини. Мутації сімейних форм епілепсії характеризуються неповною пенетрантністю та різними формами епілепсії у членів сім'ї, що мають однакову мутацію (Depienne et al. 2010; Scheffer 2011). Подібним чином, мозкові озлоблення, такі як черепно-мозкова травма або фебрильні судоми, лише збільшують ймовірність розвитку епілепсії в подальшому житті (тобто не у всіх постраждалих осіб розвиваються спонтанні напади) (Bolkvadze and Pitkanen 2012; Choy et al. 2014).
Важливо, що якщо внаслідок інсульту мозку можна знизити поріг судом, поріг також можна збільшити. Доказ концепції того, що порогом можна генетично маніпулювати, був наданий в експериментальних моделях раптової смерті при епілепсії (SUDEP) (Aiba 2015). У цих моделях хвиля поширення деполяризації (SD) в стовбурі мозку призводить до смерті. SD також є видом діяльності, який є ендогенним для більшості мозкових мереж, і він характеризується пороговим значенням (El Houssaini et al. 2015). Цей поріг можна підвищити за допомогою відповідної генетичної маніпуляції, таким чином збільшуючи тривалість життя моделей SUDEP (Aiba 2015), додатково розкриваючи полігенну природу епілепсії та її наслідки.
Попередні міркування стосуються успадкованих мутацій. Щоб зробити речі більш складними, соматичні мутації можуть виникати під час ембріонального розвитку (Подурі та ін., 2013), впливаючи на конкретні популяції нейронів у конкретних областях мозку. Ці мутації можуть бути пропущені загальними генетичними аналізами. У цьому випадку також соматичні мутації можуть призвести до патологічного стану або врівноважити спадкову мутацію. Соматичні мутації можуть не бути епіфеноменом, оскільки вважається, що вони поширені під час поділу клітин, хоча їх функціональний результат невідомий (Frumkin et al. 2005; Lynch 2010).
Ці дослідження безпосередньо показують, що генетичний фон може безпосередньо впливати на поріг патологічної діяльності. Іншим головним визначальним фактором є середовище, яке включає минулу історію людини. Дослідження асоціації/ретроспективи свідчать про те, що кілька факторів ризику збільшують ймовірність розвитку епілепсії. Наприклад, епізод депресії на початку життя може сприяти розвитку епілепсії (Hoppe and Elger 2011; Hesdorffer et al. 2012). Отже, минулий досвід людей може підштовхнути їх до розвитку епілепсії (Hoppe and Elger 2011; Hesdorffer et al. 2012). Цю проблему дуже важко дослідити клінічно та експериментально, оскільки минулі події можуть залишити слід у системі, не викликаючи очевидного фенотипу. Однак це параметр, який так само важливо враховувати, як і генетичне тло.
Який слід можуть залишити нейронні мережі внаслідок екологічних подій? Очевидні кандидати включають загибель клітин, хронічне запалення або окислювальний стрес, які можна порівняно легко ідентифікувати. Більш тонка зміна, але більш різка з точки зору функціональних наслідків, може бути здійснена епігенетичним перепрограмуванням. Широко кажучи, епігенетика відноситься до різних способів динамічно регулювати експресію генів, торкаючись ДНК-коду.
Стрес є найбільш вивченою подією у зв'язку з патологіями (McEwen 2013). Минулі стресові події можуть змінити епігенетичний ландшафт, викликаючи, таким чином, функціональну реорганізацію мереж (Klengel and Binder 2015). Існує також велика кількість літератури, що пов’язує стрес, епілепсію та депресію. Але тут основна увага буде приділятися впливу стресових подій минулого до епілептогенезу на подальший розвиток епілепсії та супутніх захворювань (Koutsogiannopoulos et al. 2009; Lanteaume et al. 2009), а також ролі можливого епігенетичного перепрограмування.
ВПЛИВ МИНУЛИХ СТРЕСНИХ ПОДІЙ: МОДЕЛЬ ДІАТЕЗ – ЕПІЛЕПСІЯ
Модель діатезу – епілепсії. Діатез - це вразливість людини до судом та супутніх захворювань (наприклад, депресії та когнітивних дефіцитів). Вразливість до епілепсії та супутніх захворювань не обов'язково передбачає подібні механізми, хоча ймовірна перехресна розмова. Судоми та супутні захворювання виникають при перетині певного порогу (поріг є частиною діатезу, оскільки він визначається ним). Чисельні фактори контролюють діатез: наш генетичний фон, фактори навколишнього середовища та епігенетичні модифікації. Фактори навколишнього середовища можуть змінити наш генетичний фон (наприклад, мутації) та наш епігенетичний ландшафт (наприклад, турбота матері, вплив психоактивних речовин). Епігенетика охоплює різні способи зміни експресії генів (наприклад, зміна коду хвостів гістонів, стан метилювання ДНК тощо). Епігенетичні модифікації відбуваються природним чином протягом нічного/денного циклу, старіння тощо, але також і внаслідок екологічних проблем (наприклад, сильного стресу). Зниження порогів збільшить ймовірність виникнення судом та супутніх захворювань. Як тільки останні трапляються, вони можуть негативно відгукуватися про діатез, ще більше збільшуючи вразливість.