Мутація гена рецептора лептину людини викликає ожиріння та дисфункцію гіпофіза

Анотація

Адипоцит-специфічний гормон лептин, продукт ожиріння (об), регулює масу жирової тканини за допомогою гіпоталамічного впливу на ситість та енергетичні витрати 1,2,3,4. Лептин діє через рецептор лептину, однотрансмембранний доменний рецептор із сімейства цитокінових рецепторів 5,6,7. У гризунів гомозиготні мутації в генах, що кодують лептин 1 або рецептор лептину 6, спричиняють раннє настання патологічного ожиріння, гіперфагію та зниження енергетичних витрат. Ці гризуни також виявляють гіперкортизолемію, зміни гомеостазу глюкози, дисліпідемію та безпліддя через гіпогонадотропний гіпогонадизм 8. У людей дефіцит лептину внаслідок мутації гена лептину асоціюється з ожирінням 9, що почалося рано. Тут ми описуємо гомозиготну мутацію гена рецептора лептину людини, що призводить до того, що в усіченому рецепторі лептину бракує як трансмембранних, так і внутрішньоклітинних доменів. На додаток до раннього патологічного ожиріння, пацієнти, гомозиготні за цією мутацією, не мають розвитку в пубертатному періоді, і секреція гормону росту та тиротропіну знижується. Ці результати вказують на те, що лептин є важливим фізіологічним регулятором кількох ендокринних функцій у людини.

Параметри доступу

Підпишіться на журнал

Отримайте повний доступ до журналу протягом 1 року

лише 3,58 € за випуск

Усі ціни вказані у нетто-цінах.
ПДВ буде додано пізніше під час оплати.

Оренда або купівля статті

Отримайте обмежений за часом або повний доступ до статей на ReadCube.

Усі ціни вказані у нетто-цінах.

людини

Список літератури

Чжан, Ю. та ін. Позиційне клонування миші ожиріння ген та його гомолог людини. Природа 372, 425–432 (1994).

Халаас, Дж. Л. та ін. Ефекти зниження ваги білка плазми, кодованого ожиріння ген (ob). Наука 269, 543–546 (1995).

Пеллімаунтер, М. А. та ін. Вплив продукту гена із ожирінням на регуляцію маси тіла у мишей ob/ob. Наука 269, 540–543 (1995).

Кемпфілд, Л. А., Сміт, Ф. Дж., Гізез, Ю., Девос, Р. і Берн, П. Рекомбінантний білок миші OB: докази периферичного сигналу, що пов'язує жировість і центральні нейронні мережі. Наука 269, 546–549 (1995).

Тарталья, Л. А. та ін. Ідентифікація та експресія клонування рецептора лептину, OB-R. Клітинка 83, 1263–1271 (1995).

Лі, Г. та ін. Аномальне сплайсинг рецептора лептину у діабетичних мишей. Природа 379, 632–635 (1996).

Вайс, С. та ін. Активація лептину Stat3 у гіпоталамусі мишей дикого типу та ob/ob, але не мишей db/db. Nature Genet. 14, 95–97 (1996).

Коулман, Д. Л. Ожиріння та діабет: два мутантних гени, що викликають синдром ожиріння діабету у мишей. Діабетологія 14, 141–148 (1978).

Монтег, К. Т. та ін. Вроджений дефіцит лептину пов’язаний з важким ожирінням у людей, яке почалося рано. Природа 387, 903–907 (1997).

Клемент, К. та ін. Асоціація погано контрольованого діабету з низьким вмістом лептину в сироватці крові при захворюванні на ожиріння. Міжнародний Дж. Обес. 21, 556–561 (1997).

Лю, С. та ін. Експресія та характеристика передбачуваного високоафінного розчинного у людини рецептора лептину. Ендокринологія 138, 3548–3554 (1997).

Хаускнехт, К. Л. та ін. Докази зв’язування лептину з білками в сироватці крові гризунів та людей: модуляція при ожирінні. Діабет 45, 1638–1643 (1996).

Даймонд, Ф. Б. та ін. Демонстрація лептинового фактора у сироватці крові людини. Біохім. Біофіза. Рез. Комун. 233, 818–822 (1997).

Чехаб, Ф. Ф., Лім, М. Е. і Лу, Р. Корекція дефекту стерильності у гомозиготних мишей із ожирінням самок шляхом лікування рекомбінантним лептином людини. Nature Genet. 12, 318–320 (1996).

Chehab, F. F., Mounzih, K., Lu, R. H. & Lim, M. E. Ранній початок репродуктивної функції у нормальних самок мишей, які отримували лептин. Наука 275, 88–90 (1997).

Ahima, R. S., Dushay, J., Flier, S. N., Prabakaran, D. & Flier, J. S. Leptin прискорює настання статевого дозрівання у нормальних самок мишей. J. Clin. Інвестуйте. 99, 391–395 (1997).

Mantzoros, C. S., Flier, J. S. & Rogol, A. D. Вздовж оцінки гормональних та фізичних змін під час нормального статевого дозрівання у хлопчиків. Підвищення рівня лептину може сигналізувати про початок статевого дозрівання. J. Clin. Ендокринол. Метаб. 82, 1066–1070 (1997).

Клейтон, П. Е. та ін. Лептин у сироватці крові у дитинстві та юності. Клін. Ендокринол. 46, 727–733 (1997).

Берніні, Г. П. та ін. Порушення реакції гормону росту на інсулінову гіпоглікемію у пацієнтів із ожирінням: відновлення блокується ритансерином після введення фенфлураміну. Клін. Ендокринол. 32, 453–459 (1990).