Нейтральність ваги з інгібітором DPP-4, вілдагліптином Механічна основа та клінічний досвід

Джеймс Е Фолі

1 Клінічні дослідження та розробки, Novartis Pharmaceutical Corporation, Іст-Ганновер, Нью-Джерсі, США;

Йенс Джордан

2 Інститут клінічної фармакології, Ганноверська медична школа, Ганновер, Німеччина

Анотація

Вступ

Надмірна вага та/або ожиріння сприяють ризику розвитку діабету 2 типу та незрозумілому глікемічному контролю після розвитку хвороби.1 Втручання, спрямовані на зниження ваги, рекомендуються для оцінюваних 80% -90% пацієнтів з діабетом 2 типу, вага яких перевищує норму .2–4 У таких пацієнтів успішна втрата ваги може покращити глікемічний контроль, а також зменшити супутні серцево-судинні фактори ризику, наприклад, артеріальну гіпертензію та дисліпідемію.1 Тому клініцисти повинні приділяти пильну увагу впливу терапії діабетом на масу тіла та ожиріння.

Загалом, потенційний вплив різних антидіабетичних препаратів на баланс ваги добре відомий. І інсулін, і секретагоги інсуліну (сульфонілсечовини та глініди) сприяють набору ваги, особливо в режимах, призначених для досягнення інтенсивного контролю глікемії. Тіазолідиндіони (TZD) пов’язані із збільшенням ваги, тоді як метформін, як правило, пов’язаний з нейтральністю ваги або втратою ваги. Терапії на основі інкретину, включаючи агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду (GLP) -1 та інгібітори дипептидилпептидази (DPP) -4, пов’язані із втратою ваги або нейтральністю ваги.

Більш детальна оцінка того, як ліки від діабету можуть впливати на вагу пацієнта, та наслідки такої взаємодії на ключові фактори, включаючи чутливість до інсуліну, вимагає врахування різних факторів, що змішують. Ці фактори включають компенсаторні механізми, які вступають у гру в екстремальних рівнях глікемії (марнотратство калорій при гіперглікемії та захисне харчування під час гіпоглікемії), а також вплив конкретних методів лікування на ліпідний обмін. У цій статті розглядається роль цих та інших факторів із особливим акцентом на ваговій нейтральності інгібітора DPP-4 вілдагліптину.

Вага тіла та контроль глікемії

Ожиріння сприяє ризику розвитку цукрового діабету другого типу, головним чином завдяки його внеску в резистентність до інсуліну.5 Великі жирові клітини протистоять опосередкованому інсуліном пригніченню ліполізу, що призводить до надмірного вивільнення вільних жирних кислот. FFA також сприяють підвищенню резистентності до інсуліну, особливо в скелетних м’язах та печінці. М'язовим клітинам потрібно більше інсуліну, ніж зазвичай, для очищення надлишку глюкози з крові, тоді як у печінці нормальний рівень інсуліну не в змозі адекватно придушити викид глюкози в кров. 4,6,7 Для компенсації резистентності до інсуліну β-клітини підшлункової залози виробляють додатковий інсулін, що призводить до підвищення рівня інсуліну в крові. Діабет Френка виникає, коли β-клітини в кінцевому підсумку не в змозі повністю компенсувати резистентність до інсуліну

Неконтрольований діабет, достатньо важкий, щоб викликати класичні симптоми надмірної спраги, голоду та сечовипускання, як правило, тягне за собою втрату ваги, незважаючи на підвищений рівень споживання калорій, оскільки інсулінозалежні тканини «голодують серед великої кількості», а нирки реагують на сильну гіперглікемію, виділяючи надлишок глюкози в сечі. Навіть за відсутності симптоматичного захворювання, нирки виділяють глюкозу і, таким чином, витрачають калорії, коли рівень глюкози в крові перевищує нирковий поріг глюкози, як правило, близько 180 мг/дл (10 ммоль/л, малюнок 1), хоча це значення істотно коливається у осіб. 8,9 Особа, рівень глікемії якої часто перевищує нирковий поріг, може брати участь у компенсаційному переїданні, щоб відновити калорії, втрачені в сечі. У такого пацієнта ініціювання або посилення контролю глікемії за допомогою агента, що підвищує доступність інсуліну або посилює дію інсуліну, може призвести до збільшення ваги, оскільки глюкоза, яка інакше виводилася б, зараз поглинається тканинами організму. Зменшення глікозурії за рахунок поліпшення контролю глікемії може призвести до збільшення ваги.

інгібітором

Витрата калорій та захисне харчування є можливими результатами коливань рівня глюкози в плазмі крові при цукровому діабеті 2 типу, що бентежить управління вагою.

Скорочення: T2DM, діабет 2 типу.

На іншому кінці глікемічного спектру (див. Рисунок 1) агенти, здатні викликати епізоди гіпоглікемії, також можуть сприяти збільшенню ваги, особливо як частина посиленого режиму, спрямованого на досягнення нормального або майже нормального рівня глікемії. Спочатку це явище було продемонстровано у пацієнтів з діабетом 1 типу в дослідженні «Діабет-контроль та ускладнення», де за п’ять років пацієнти, рандомізовані на інтенсивну інсулінотерапію, набрали в середньому на 4,6 кг більше, ніж ті, хто отримував звичайну терапію.10. група також зазнала значно більших та важчих гіпоглікемічних епізодів. Пацієнтів з діабетом 2 типу, які брали участь у Проспективному дослідженні діабету Великобританії, рандомізували на інтенсивну терапію сульфонілсечовиною або інсуліном або на менш агресивну «звичайну» терапію. Пацієнти в групі інтенсивної терапії спостерігали більше епізодів гіпоглікемії та набирали більше ваги, особливо ті, хто приймав інсулін.11 Приріст ваги може бути частково пов'язаний із збільшенням "захисного харчування", щоб запобігти зниженню нормоглікемії до гіпоглікемії.

Ефекти, що стосуються агента та класу

Наркотична терапія може також впливати на баланс ваги в силу їх впливу на накопичення жиру. Інсулін сильно пригнічує ліполіз в адипоцитах, сприяючи тим самим внутрішньоклітинному зберіганню тригліцеридів.4 У порівняльному дослідженні терапії інсуліном та сульфонілсечовиною у пацієнтів з діабетом 2 типу Біркеланд та співавт. Продемонстрували значне збільшення маси тіла у пацієнтів, які отримували лікування інсуліном, з яких лише 30% було пов'язано з худорлявою масою тіла.12

Два класи збудників діабету 2 типу, агоністи рецепторів GLP-1 та інгібітори DPP-4, зменшують гіперглікемію, імітуючи або посилюючи дії інкретину. Інкретини - це гормони, що виділяються з кишечника у відповідь на прийом їжі, що підвищує чутливість до глюкози β- та α-клітин підшлункової залози.18 Два основних інкретину, GLP-1 та глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (GIP), відповідають за посилення секреції інсуліну, що відбувається після перорального прийому, на відміну від еквівалентного внутрішньовенного навантаження глюкозою, тобто ефекту інкретину. Фармакотерапія на основі інкретину покращує глікемічний контроль у пацієнтів з діабетом 2 типу, у яких реакція на инкретин зазвичай порушена.

Гормони інкретину посилюють секрецію інсуліну β-клітинами лише в умовах підвищення рівня глюкози, тобто залежно від глюкози.20 Ранні дослідження потенціалу терапії на основі інкретину, що включає прямі інфузії GLP-1 як до нормального, так і до типу 2 пацієнти з діабетом підтвердили такий самолімітуючий ефект зниження рівня глюкози.21,22 Як результат, на відміну від невибіркових секретагогів інсуліну, таких як сульфонілсечовини та глініди, терапія на основі інкретину пов'язана з досить низьким ризиком гіпоглікемії, і тому менш вірогідна сприяти набору ваги, пов’язаного із захисним харчуванням.