Нітрати та нітрити при лікуванні ішемічної хвороби серця
Вон Е. Носсаман
£ Департамент фармакології, Медичний центр університету Тулейн, Новий Орлеан, Луїзіана 70112-2699 США
Боббі Д. Носсаман
£ Департамент фармакології, Медичний центр університету Тулейн, Новий Орлеан, Луїзіана 70112-2699 США
Section Секція медицини критичної допомоги, відділення анестезіології, Медичний центр Охснера, Новий Орлеан, штат Луїзіана, 70121, США
Філіп Дж. Кадовіц
£ Кафедра фармакології, Медичний центр університету Тулейн, Новий Орлеан, Луїзіана 70112-2699 США
Анотація
Історія
Сер Томас Лодер Брантон вперше застосував амілітрит при лікуванні стенокардії в 1867 р. [3]. Як студент-медик, Брантон дізнався про попередні клінічні висновки Бенджаміна Уорда Річардсона про те, що вдихання амілітріту швидко посилювало дію серця [11], а також неопубліковані спостереження Артура Гемджі, що демонструють, що амілнітрит значно зменшує "артеріальну напругу" як тварини, так і людина [3]. У той самий період, коли Брантон використовував амілітрит, інший британський лікар Вільям Мюррелл почав використовувати органічний нітрат, GTN, для лікування стенокардії [4]. За допомогою терапії NTG пацієнти отримували б полегшення стенокардії, а деякі пацієнти також повідомляли, що їх стенокардію можна перервати, приймаючи препарат при появі симптомів [4]. Муррелл також працював із Фанкуртом Барнсом та порівнював ефекти амілітриту з NTG, де було помічено, що дії цих препаратів різнилися за часом початку та тривалості. Був зроблений висновок, що NTG буде більш клінічно корисним, ніж амілітрит [12]. Застосування Муррелом NTG, першого у світі синтезованого препарату, для лікування стенокардії все ще застосовується через 140 років [12, 13].
У 1920-х рр. Річард Бодо використовував препарат серця і легенів Шпака для визначення впливу двох нітритних препаратів на коронарний кровотік [14], оскільки попередні роботи в дослідженнях міокарда показали, що препарати нітритів викликають вазорелаксацію [15-17]. Титрувані дози нітриту натрію призвели б до дозозалежного збільшення загального коронарного потоку без повернення до контрольних рівнів між дозами [14]. На противагу цьому, амілнітрит дасть більші реакції у коронарному потоці, але з повним відновленням між дозами [14], результати, які підтвердили попередні спостереження корови [17]. Ці висновки свідчать про те, що, хоча амілітрит може дати більший відгук у потоці, більш тривалий ефект можна отримати з неорганічним нітритом, нітритом натрію.
Застосування нітратів, особливо NTG, припустило, що розширення коронарних судин [18–20] може бути механізмом поліпшення симптомів та електрокардіографічних (ЕКГ) змін стенокардії [21, 22]. Однак сучасні дослідження повідомляють про високу частоту "ефекту плацебо" при оцінці полегшення симптомів [23], або про те, що неможливо продемонструвати індуковану НТГ вазодилатацію [24, 25], ані значні зміни у вимірюваному вмісті кисню в коронарних синусах [24, 26, 27].
Формування судинного NO
Ендотеліальна синтаза оксиду азоту (eNOS) утворює оксид азоту (NO •) та L-цитрулін з L-аргініну. Циркулюючий NO • у присутності кисню (O2) може окислюватися, утворюючи нітрит (NO2 -). Циркулюючий NO2 - може бути відновлений дезоксигемоглобіном до NO • та метгемоглобіну в ішемічних умовах. Змінено з Лефера, Д. (2006). Нітритна терапія для захисту від ішемічно-реперфузійної травми.
Механізми дії нітратів та нітритів
Нітрати
Найбільш часто використовувані агенти в цей час включають ізосорбід динітрат, ізосорбід-5-мононітрат та NTG, які ефективні у зменшенні попереднього навантаження шлуночків за рахунок збільшення ємності периферичних вен [148–151]. Ці препарати можуть також зменшити легеневу та системну судинну резистентність, але потребують більших доз, ніж ті, що необхідні для збільшення ємності вен [152–157]. Ці агенти можуть зменшити тиск наповнення шлуночків, стрес у стінках та споживання кисню міокарда [158], а також можуть покращити систолічну та діастолічну функції шлуночків за рахунок поліпшення коронарного потоку у пацієнтів з ішемічною кардіоміопатією. Однак поки що немає переконливих доказів того, що органічні нітрати покращують смертність у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда [159, 160]. Обмеження цього класу препаратів добре відомі і потенційно включають несприятливі гемодинамічні ефекти, толерантність до ліків, відсутність селективності та обмежену біодоступність [87].