Нормативні Т-клітини, що виходять за межі аутоімунітету від вагітності до раку та серцево-судинних захворювань
Еліза Мартіні
1 Лабораторія адаптивного імунітету, Клінічний та дослідницький центр Humanitas, Мілан, Італія
Сільвія Джульяно
2 Лабораторія імунології слизової оболонки та мікробіоти, Клінічно-дослідний центр Humanitas, Мілан, Італія
3 Відділ біомедичних наук, Університет Гуманітас, Мілан, Італія
Марія Решиньо
2 Лабораторія імунології слизової оболонки та мікробіоти, Клінічно-дослідний центр Humanitas, Мілан, Італія
3 Відділ біомедичних наук, Університет Гуманітас, Мілан, Італія
Марінос Калікурдіс
1 Лабораторія адаптивного імунітету, Клінічний та дослідницький центр Humanitas, Мілан, Італія
3 Відділ біомедичних наук, Університет Гуманітас, Мілан, Італія
Анотація
Вступ: Функція вибіркових форм тиску у Treg
Біологічні системи розвиваються як випадкові розчини селективного тиску, згідно з еволюційною теорією. Еволюція регуляторних Т (Treg) клітин та їх фактор транскрипції головного регулятора, foxp3 (1), мабуть, відбулася у відповідь на селективний тиск, який надав перевагу хребетним, які ними володіли. Хоча рання форма foxp3 існує у даніо (2), повний набір доменів foxp3 з’являється лише у качкодзьоба не-плацентарних ссавців (3). Крім того, підсилювач, необхідний для індукції індукованого Treg (iTreg) на периферії, також вперше з'являється в качкодзьобі (4).
Качкодзьоб - це ссавець, який несе яйце, і яйце створює бар’єр, що відокремлює (несамостійні) батьківські антигени від материнської адаптаційної імунної системи. Відсутність бар'єру вимагало б механізму придушення материнських антифетальних реакцій, що називалося "імунологічним парадоксом вагітності" піонером трансплантації Medawar (5). З іншого боку, усі наступні (з точки зору видоутворення) ссавці є плацентарними, дозуючи яйцеклітину, отримуючи користь від переваги постійного надходження поживних речовин до плода. Таким чином, можна припустити, що випадкове придбання імунодепресивної субпопуляції Т-клітин могло б забезпечити усунення яєчного бар'єру.
На підтвердження такої спекуляції ми та інші показали, що плацентарна вагітність з генетично іншим батьком неможлива за відсутності регуляторних Т-клітин (6–8). Дефекти клітин Treg пов'язані із збільшенням викидня на ранніх стадіях та прееклампсією у людей (9, 10). Підводячи підсумок, хоча міцна адаптивна імунна система, розроблена у хребетних, є важливою для підтримки захисту себе від патогенних мікроорганізмів (11), еволюція клітин Treg у плацентарних ссавців, можливо, дозволила більш складне управління розрізненням самості проти “не-Я того самого виду”. Визнання несамостійності одного виду, що є центральним у плацентарній вагітності, є іронічно набагато старшою проблемою, оскільки протохордат, що мешкає в морі, Ботриллус повинен був відбиватися від конкуренції з боку сусідніх особин цього виду та не терпіти її, використовуючи молекулярні процеси, які не надто відрізняються від процесів клітин природних кілерів (NK) (12). Під час вагітності ссавців NK-клітини матки, що взаємодіють з основними молекулами гістосумісності класу I, такими як HLA-G, незалежно від присутності або відсутності алоантигену, є важливими для васкуляризації плаценти, особливо на початку вагітності (13, 14).
Трег під час вагітності: коливання, але регульоване населення
Докази мишей та людей демонструють, що велика кількість клітин Treg змінюється під час подій, пов’язаних з вагітністю плаценти. Періодичні коливання матки (15) або периферичних (16) рівні трегу роблять клітини більш рясними під час фертильного вікна еструсу/менструального циклу, так що придушення може відбуватися у разі настання вагітності. Ці коливання, можливо, зумовлені естрогеном, оскільки було показано, що естроген посилює функцію Treg (17, 18), тоді як виснажуюча естроген оваріектомія зменшує кількість клітин Treg (19). Як тільки відбувається запліднення, можна спостерігати набагато більш значне розширення клітин Treg (6). У цій експансії було продемонстровано роль експансії Трегу з боку батьків та чоловіків, яка зумовлена антигенами; спочатку у відповідь на антигени насінної рідини (20), а також батьківські антигени (8, 21), що може пояснити клональне розширення клітин Treg у децидуї, але не периферія у вагітних (10).
Що цікаво, розширення, пов’язане з вагітністю, може бути перервано, якщо з’явиться інфекція матки, яка може поставити під загрозу плід та матір (22). З умоглядної еволюційної точки зору буде обрано зниження функціональності Treg, спричинене патогенами, оскільки вони позбавлять матір від патогенів, які можуть неконтрольовано розширюватися в імунодепресованому середовищі. Передбачуваний механізм може включати розпізнавання збудника вродженими імунними клітинами, що продукують IL-6, блокуючи супресивний потенціал Treg (23). Дійсно, IL-6 асоціюється з фертильністю та патологіями, пов’язаними з вагітністю (24), а також відомо, що цитокін опосередковує перетворення клітин Treg у прозапальні клітини Th17 при аутоімунному артриті (25). Слід зазначити, що відторгнення плода, спричинене сигналом небезпеки, може опосередковуватися інваріантними/напівінваріантними лімфоцитами, такими як клітини iNKT (26), інваріантні Т-клітини, пов’язані зі слизовою оболонкою (27), або γδ Т-клітини (28).
Трег в автоімунітеті
Розумно запитати, як функція, найчастіше приписувана клітинам Трега, контроль аутоімунітету, відповідає їх ролі в розмноженні плаценти. Відомо, що вагітність тимчасово полегшує симптоми ревматоїдного артриту у більшості пацієнтів (29). У мишачій моделі аутоімунного артриту ми показали, що розширення Treg, обумовлене вагітністю, справді відповідає за це покращення (30).