Нові терапевтичні варіанти целіакії
Анотація
Целіакія - це аутоімунний розлад тонкої кишки, який зустрічається частіше, ніж вважалося раніше. Це захворювання спричинене невідповідною імунною реакцією на клейковину пшениці, ячмінь та жито. Три основні шляхи спричиняють целіакію: тригер навколишнього середовища (глютен), генетична сприйнятливість та незвична проникність кишечника. Єдине доступне лікування - це сувора дієта без глютену. На жаль, більшість пацієнтів зазнають труднощів із дотриманням цієї дієти, а реакція на терапію погана. Тому розробляються альтернативні методи лікування, і нові уявлення про патофізіологію целіакії призвели до досліджень нових методів лікування. Нові методи лікування включають інженерні безглютенові зерна, зменшення проникності кишечника шляхом блокування епітеліального рецептора зонуліну, індукування пероральної толерантності до глютену за допомогою терапевтичної вакцини та погіршення імунодомінантних пептидів гліадину з використанням пробіотиків з ендопептидазами або інгібіторами трансглутамінази. Ці недиєтичні методи лікування дають надію на посилене лікування ціліакії протягом усього життя із покращенням відповідності пацієнтів та кращою якістю життя.
Целіакія (CD), також відома як ентеропатія чутливості до глютену або целіакія, - це імуно-опосередкована ентеропатія, яка викликається у генетично сприйнятливих людей при попаданні в організм глютену - основного білка зберігання пшениці, ячменю та жита. 1 У всьому світі CD є одним з найпоширеніших аутоімунних розладів. Клінічні прояви захворювання різняться, або з типовими кишковими симптомами, або з спектром атипових позакишкових симптомів. Також можуть виникати клінічно безшумні форми, які часто важко діагностувати. Враховуючи широкий спектр презентацій, діагноз часто пропускають. 2 CD може виникнути в будь-якому віці, є більш поширеним, ніж вважалося раніше, і може впливати на різні системи органів. 3 Раннє розпізнавання та лікування CD є важливими для запобігання таким ускладненням, як недоїдання, остеопороз, безпліддя та злоякісні захворювання шлунково-кишкового тракту. Єдиним затвердженим в даний час лікування CD є виключення з їжі продуктів, що містять глютен; на жаль, більшість пацієнтів зазнають труднощів із дотриманням цієї дієти, а реакція на терапію погана у 30% пацієнтів, що призводить до постійних або повторюваних симптомів, неадекватного лікування та/або рефрактерної хвороби. 4
CD є більш поширеним, ніж вважалося раніше, і останні дослідження показали набагато вищий рівень поширеності в світі. 3 У минулому CD вважався рідкісним захворюванням у Північній Америці, в основному вражаючи людей північноєвропейського походження, і хвороба зазвичай діагностувалася в дитинстві. На той час діагноз ставили пацієнтам із типовими шлунково-кишковими симптомами та класичними симптомами мальабсорбції з підтвердженням біопсією тонкої кишки. 5 Відкриття високочутливих та специфічних серологічних маркерів - включаючи антигліадин, антиендомізій та антитрансглутаміназні антитіла - дозволило клініцистам оцінити справжню поширеність CD та виявити пацієнтів з клінічно легкими, атиповими або навіть тихими формами CD. 6
Нещодавно опубліковане велике міжнародне багатоцентрове дослідження дослідило широку вибірку населення і виявило, що загальна поширеність CD становить у середньому 1%, з великими варіаціями серед країн. 7 Поширеність CD у загальній популяції США становить приблизно 1: 133 (0,75%). Більшість випадків CD залишаються недіагностованими до останнього періоду життя, середній вік при діагнозі становить 45 років. Середній час діагностики становить 10—12 років, оскільки у багатьох пацієнтів відсутні класичні симптоми діареї, втрати ваги та болю в животі. 8 За оцінками Національного інституту охорони здоров’я, близько 3 мільйонів людей у США мають CD і що більше 95% людей із цим захворюванням залишаються недіагностованими. Лікарі повинні знати, що компакт-диск має широкий спектр презентацій, і що цей стан може виникати в будь-якому віці, у обох статей, і за найрізноманітніших клінічних обставин. 9, 10
В даний час дієта без глютену є терапією вибору для CD, оскільки вона покращує шлунково-кишкові симптоми протягом декількох тижнів і, як було показано, викликає гістологічну та серологічну відповідь протягом 1-2 років. Якщо пацієнти суворо дотримуються цієї дієти, авітаміноз зменшується, і ризик супутніх аутоімунних захворювань та CD-асоційованих злоякісних утворень знижується. 14 Однак багато пацієнтів не дотримуються цієї довічної обмежувальної дієти, оскільки глютен є загальним інгредієнтом дієт у всьому світі, а продукти, що не містять глютену, широко доступні. Навіть якщо пацієнти докладають максимум зусиль, щоб уникнути глютену під час дієти, у харчових продуктах часто трапляються невеликі рівні забруднення, і багато людей ненавмисно вживають продукти, що містять глютен. Безглютенова їжа також дорожча, ніж її аналоги, що містять глютен. Крім того, було доведено, що якість життя, пов’язана зі здоров’ям, нижча у людей із СD, коли вони перебувають на безглютеновій дієті. 15 Тому дотримання цієї дієти на все життя є складним завданням, а погане дотримання часто призводить до неповного зникнення симптомів.
Навіть у пацієнтів, які повністю відповідають вимогам, дієта без глютену не зумовлює клінічного або гістологічного поліпшення у 7—30% пацієнтів. Після вивчення вторинних причин невідповідності, включаючи альтернативні діагнози або ускладнення CD, стійкі симптоми відносять до рефрактерної хвороби. Приблизно у 5% пацієнтів може бути рефрактерний CD, при якому симптоми зберігаються, незважаючи на суворе дотримання дієти без глютену. Тугоплавкий CD може бути класифікований як тип 1, при якому існує нормальний внутрішньоепітеліальний фенотип лімфоцитів, або тип 2, у якому спостерігається клональне розширення аберрантної інтраепітеліальної популяції лімфоцитів. 16 Внутрішньоепітеліальні Т-лімфоцити вважаються аберрантними, коли вони експресують цитоплазматичний CD3, але їм не вистачає поверхневої експресії Т-клітинних маркерів CD3, CD4, CD8 і Т-клітинного рецептора. 17 Внутрішньоепіліальне розширення лімфоцитів може бути зумовлене надмірним тиском інтерлейкіну-15 епітелієм. 18 Рефрактерний КД типу 1 зазвичай відповідає на стероїдну терапію, але рефрактерне захворювання 2 типу має більш похмурий прогноз, оскільки воно, як правило, є рефрактерним до стероїдів і пов'язане з підвищеним ризиком розвитку лімфоми. Поточні дослідження зосереджені на недієтичній терапії та лікуванні рефрактерних та нереактивних на дієту КР.
Нещодавно дослідження показали, що, крім екологічних та генетичних схильностей, відхилення в структурі тонкої кишки відіграють головну роль у патогенезі КД. У більшості людей посилання, відомі як щільні з’єднання, допомагають підтримувати зв’язок ентероцитів. У пацієнтів з CD, місця з'єднання розходяться, що дозволяє великій кількості неперетравлюваних фрагментів клейковини вийти в підлягаючу тканину і підбурити клітини імунної системи. Нові дослідження виявили білок, який секретується епітеліальними клітинами кишечника, називається зонулін, який викликає розбирання щільних з’єднань; підвищена експресія цього білка призводить до збільшення проникності кишечника. 19 У CD гліадин (токсичний компонент глютену) зв'язується з кишковим рецептором CXCR3, який потім ініціює підвищену секрецію зонуліну, що призводить до аномально високих рівнів зонуліну. 20 Зонулін робить кишечник більш проникним і дозволяє глютену просочуватися з кишечника, де потім вільно взаємодіє з генетично чутливими елементами імунної системи, що спричиняють пошкодження кишечника. Тому лікування КР спрямоване на зменшення цієї проникності. 20, 21