Обмеження калорій та профілактика раку, метаболічні та молекулярні механізми

Вальтер Д Лонго

1 Геронтологічний центр Андруса, Університет Південної Каліфорнії, Лос-Анджелес, Каліфорнія, США

Луїджі Фонтана

2 Кафедра внутрішньої медицини, Медична школа Вашингтонського університету, Сент-Луїс, штат Міссурі, США

3 Відділ харчування та старіння, Istituto Superiore di Sanità, Рим, Італія

Анотація

Важливим відкриттям останніх років стало те, що способи життя та фактори навколишнього середовища впливають на ініціювання, просування та розвиток раку, вказуючи на те, що багато злоякісних пухлин можна запобігти. Епідеміологічні дослідження настійно припускають, що надмірне ожиріння, зниження фізичної активності та нездорова дієта є ключовими гравцями патогенезу та прогнозу багатьох поширених видів раку. Крім того, було показано, що обмеження калорій (CR) без недоїдання є широко ефективним у профілактиці раку у лабораторних штамів гризунів. Помірний ХР у дорослих також зменшує рівень захворюваності на рак на 50% у мавп. Чи застосовуватиметься протипухлинні ефекти CR для людей, невідомо, але CR призводить до постійного зниження рівня циркулюючих факторів росту, анаболічних гормонів, запальних цитокінів та маркерів окисного стресу, пов’язаних з різними злоякісними захворюваннями. Тут ми обговорюємо зв’язок між харчовими втручаннями та профілактикою раку, зосереджуючись на механізмах, які можуть бути відповідальними за ці ефекти у простих системах та ссавцях з метою розробки хіміопрофілактичних засобів.

ВСТУП

90% смертей від раку серед людей (8, 9).

Метаболічні, гормональні та фактори росту, пов’язані із збільшенням споживання їжі, зниженням фізичної активності та надмірною ожирінням, впливають на регуляцію та експресію генів, що беруть участь у відновленні ДНК, проліферації та диференціації клітин або апоптозі, дозволяючи клітинам накопичувати пошкодження та мутації, виживати, проліферують і в дозвільних умовах зазнають злоякісної трансформації (10, 11). Ці згубні ефекти можуть бути посилені під впливом негенотоксичних канцерогенів (наприклад, етанолу, сахарину, 1,4-дихлорбензолу, 17-бета-естрадіолу, миш'яку та берилію), які спричиняють пошкодження клітин запаленням, підвищеним окислювальним стресом та секрецією анаболічних гормонів, імуносупресія та активація шляхів передачі сигналу, що призводять до геномної нестабільності, втрати контролю проліферації та стійкості до апоптозу (12).

Обмеження калорій (CR) без недоїдання є найпотужнішим і відтворюваним фізіологічним втручанням для збільшення тривалості життя та захисту від раку у ссавців (13, 14). CR зменшує рівень ряду анаболічних гормонів, факторів росту та запальних цитокінів, зменшує окислювальний стрес та проліферацію клітин, підсилює аутофагію та кілька процесів відновлення ДНК (13, 14). Отже, розуміння метаболічних та молекулярних механізмів, відповідальних за CR-опосередковану профілактичну дію раку, може призвести до ліків та терапії для широкого спектру профілактики та лікування раку. Тут ми обговорюємо дієтичні втручання, які, як було показано, запобігають раку та покращують прогноз раку. Ми також описуємо генетичні шляхи та механізми, які виявляються вирішальними для наслідків CR, та обговорюємо докази потенційно захисних, але також шкідливих наслідків для людини.

Харчування та рак

Надмірне ожиріння та ризик раку

Кілька епідеміологічних досліджень послідовно демонстрували зв'язок між ожирінням та підвищеним ризиком раку ендометрію, молочної залози (постменопауза), товстої кишки, стравоходу (аденокарцинома), нирок (ниркових клітин), підшлункової залози, жовчного міхура та печінки (10, 23). Не спостерігається зв'язку між ожирінням та ризиком розвитку раку легенів та передміхурової залози, тоді як рак молочної залози в пременопаузі обернено корелює з індексом маси тіла (10, 21).

молекулярні

Надмірне споживання калорій та малорухливий спосіб життя сприяють гіпертрофії жирової тканини, зменшують вироблення адипонектину та збільшують циркулюючі вільні жирні кислоти (ЗЖК) та запалення, що призводить до інсулінорезистентності та компенсаторної гіперінсулінемії. Підвищена концентрація інсуліну в сироватці крові спричиняє зменшення печінкового синтезу інсуліноподібного фактора росту, що зв’язує білок 1 (IGFBP1) та глобуліну, що зв’язує стероїдні гормони (SHBG), що призводить до збільшення біодоступності інсулінового фактора росту 1 (IGF-1) та статевих гормонів. Жирова тканина також є основним джерелом поза залозистих естрогенів. Хронічно підвищений рівень циркуляції інсуліну, IGF-1, статевих гормонів та запальних цитокінів сприяє проліферації клітин, геномної нестабільності та інгібує апоптоз у багатьох типах клітин.

Обмеження калорій та рак

У 1909 р. Морескі опублікував першу наукову роботу, яка повідомляла, що CR інгібує ріст пухлин, трансплантованих мишам (53). Згодом дані показали, що CR, який визначається як зменшення споживання калорій нижче звичайного споживання без обмеження харчування, пригнічує спонтанні, хімічно індуковані та індуковані радіацією пухлини у кількох моделях раку на тваринах (54–60). Зовсім недавно було показано, що помірний ЗР у 30% випадків зменшує захворюваність та смертність від раку також у приматів, які не є людьми. Частота раку (переважно аденокарциноми шлунково-кишкового тракту) була зменшена на 50% у мавп CR, порівняно з випадками у контрольних груп (61). Вік початку CR, ступінь тяжкості CR та штам/генетичний фон тварин визначають ступінь запобігання або затримки раку (54–60, 62). У гризунів зменшення споживання калорій на 15% -53% нижче звичайного споживання за умови лібіту спричинило пропорційне лінійне зниження захворюваності на пухлину на 20% -62% (63). Тим не менше, вплив CR на рак не є однорідним. Деякі види раку виявляють більшу реакцію на CR, ніж інші, і невелика частина пухлин стійка до впливу CR (54, 56, 57, 60, 62).

CR викликає кілька ключових метаболічних/гормональних адаптацій, які змінюють експресію декількох генів і сигнальних шляхів (регуляція вгору певних генів/сигнальних шляхів та зниження регуляції інших, як зазначено стрілками), які виробляють основні клітинні адаптації (наприклад, зменшення проліферації клітин, збільшення видалення пошкоджених органел або клітин через аутофагію або апоптоз, підвищення регуляції систем відновлення ДНК та геномну стабільність), що призводить до зниження рівня захворюваності на рак (див. текст). Т3 = трийодтиронін; PI3K = фосфатидилінозитол-3-кіназа; AKT = кіназа AKT, також відома як протеїнкіназа B; S6K1 = рибосомна S6 протеїнкіназа 1; mTOR = ціль рапаміцину у ссавців; MAPK = мітоген-активована протеїнкіназа; NRF2 = фактори транскрипції NF-E2-пов'язаний фактор 2; SIRT-1 = тихий тип спарювання інформації, регулювання 2 гомолог 1; AMPK = аденозинмонофосфат (AMP) –активована протеїнкіназа; FOXO = фактори транскрипції Forkhead; PTEN = фосфатаза та гомолог тензину.