Обмеження вуглеводів для боротьби з раком голови та шиї - це реалістична біологія раку Клемента;

Райнер Дж. Клемент

реалістична

Листування: Райнер Дж. Клемент
Електронна пошта: [email protected]

Ключові слова: Кетогенна дієта (КД); новоутворення на голові та шиї; дієта; вуглеводи обмежені (СНО обмежено); харчова підтримка

Надійшла 29 травня 2014 р .; прийнято 13 липня 2014 року.

Вступ

Рак голови та шиї (HNC) - це збірний термін для ракових захворювань, що походять з губи, порожнини рота та носа, придаткових пазух носа, глотки, гортані та трахеї. Приблизно 90% HNC - це плоскоклітинний рак голови та шиї (HNSCC), що походить із слизової оболонки (епітелію) цих областей.

Як і більшість агресивних пухлин, HNC демонструють високий рівень і залежність від гліколізу для задоволення своїх метаболічних потреб 8, 9. Тому було аргументовано, що дієти з обмеженим вмістом вуглеводів (СНО) можуть бути спрямовані на змінений метаболізм таких гліколітичних пухлин 10, 11. Дійсно, є деякі докази того, що кетогенна дієта (КД), дієта з низьким вмістом СОО з високим вмістом жиру, яка призводить до підняття циркулюючих кетонових тіл у діапазон мМ, може не тільки погіршити метаболізм і ріст пухлинних клітин, але також боротися з кахексією та індуковані терапією побічні ефекти 12-14 .

У цьому огляді я збираюся представити три основні обґрунтування впровадження обмежених СНО та КД у пацієнтів з ГНС. Коротко, це (1), спрямовані на змінений метаболізм пухлинних клітин; (2) підвищення радіо- та хіміочутливості злоякісних клітин при одночасному захисті нормальних клітин; (3) облік зміненого метаболізму хазяїна, що несе пухлину. Через різні проблеми, пов’язані з прийомом їжі, залишається питання, чи можливо обмеження СНО у пацієнтів із ХНС. Тому в заключній частині цієї статті я розглядаю конкретні аспекти та практичні питання такого дієтичного втручання.

Ласун HNCs

Відмінною рисою HNC, як і більшості ракових захворювань загалом, є їх висока авідність до засвоєння глюкози. Отто Варбург та його співробітники з колишнього Інституту біології ім. Кайзера Вільгельма в Берліні першими кількісно оцінили поглинання глюкози та вироблення енергії у великій кількості пухлин тварин та людей 15 - 19. Використовуючи вимірювання in vivo та in vitro, Варбург показав, що порівняно із нормальними тканинами пухлини забирають в кілька разів більше глюкози з оточуючого середовища і зброджують більшу частину її до лактату навіть за наявності достатньої кількості кисню, який зазвичай пригнічує вироблення лактату. Тому цей метаболічний фенотип підвищеного поглинання глюкози та вироблення лактату відомий як ефект Варбурга або аеробний гліколіз, оскільки це також відбувається в нормоксичних умовах.

Генетичні та епігенетичні зміни сприяють аеробному гліколізу

Вразливість клітин HNC до обмеження СНО

Обмеження СНО знижує рівень гліколізу

Обмеження СНО особливо проблематично для гіпоксичних клітин

Роль гіпоксії в регулюванні гліколітичних ферментів та надходженні глюкози в клітини добре відома. Вже Варбург знав про погану капілярну мережу пухлинної тканини і висунув гіпотезу про те, що пухлини є більш вразливими до одночасної дефіциту глюкози та кисню через гірші "канали постачання" 19. В принципі, зниження рівня глюкози в крові може повністю відключити деякі хронічно гіпоксичні клітини, що лежать далеко від судин. Якщо СНО обмежуються досить суворо, печінка також починає виробляти більшу кількість кетонових тіл, які служать високоякісним паливом для нормальних тканин, зокрема мозку та м’язів 92. Хоча вимірювання у хворих на HNSCC показали, що їх пухлини поглинають кетонові тіла, абсолютні кількості були незначними і метаболічна доля їх не була визначена 8. Навіть якщо HNSCC мав би необхідні ферменти для використання кетонових тіл - що, здається, не стосується багатьох інших пухлинних клітин 93 - 96, - використання кетонів вимагає кисню і, отже, порушується у великих частинах пухлини 40. Таким чином, зниження рівня глюкози в крові матиме набагато сильніший вплив на гіпоксичні пухлинні клітини, ніж на нормальні клітини, які є метаболічно гнучкими та мають інтактну мережу живлення.

Обмеження СНО інгібує онкогенну передачу сигналів

Обмеження СНО має здатність протидіяти передачі сигналів через фосфатидилінозитол-3-кіназу-Akt-ссавців-мішень рапаміцину (PI3K-Akt-mTOR). Цей шлях активується інсуліном та факторами росту, такими як інсуліноподібний фактор росту-1 (IGF-1), і його ефект, серед іншого, полягає в підвищенні регуляції гліколізу 50, 97. Складність мережі передачі сигналів IGF, перехресні зв’язки рецепторів тирозинкінази, а також аутокринна активація нецільових рецепторів забезпечують механізми стійкості до надто специфічних інгібіторів тирозинкінази, які додатково часто викликають системні побічні ефекти 98, 99. На відміну від цього, обмеження СНО є нетоксичною стратегією одночасного націлювання на ті самі молекулярні шляхи, які індивідуально націлені на фармацевтичні препарати.

Повідомлялося про суперечливі та часто негативні результати щодо зв'язку між IGF-1 та раком для різних видів раку, включаючи HNC 98. Це залишає інсулін, гіперглікемію та запалення більш вірогідними медіаторами усталеного зв’язку метаболічного синдрому та раку 100. Недавнє дослідження поширило цей зв'язок на HNC, показавши, що ожиріння є незалежним фактором ризику специфічної смертності від захворювання на ранній стадії орального ССС, коли враховується вплив втрати ваги, пов'язаної з раком, 101. Таким чином, на ранній стадії інгібування інсуліну HNSCC через обмеження СНО може бути корисним проти гліколізу та прогресування пухлини. Обмеження СНО також збільшує активність AMP-кінази (AMPK), внутрішньоклітинний датчик енергії. Хоча активація AMPK може гостро регулювати гліколіз в деяких клітинах, у довгостроковій перспективі вона діє як "анти-Варбурзький" супресор пухлини та інгібує передачу сигналів mTOR 102. Тому AMPK виникла як приваблива протиракова мішень, яку намагаються активувати за допомогою протидіабетичних препаратів, таких як метформін 99, 103 .