Огляд Капсаїцин може мати важливий потенціал для зміцнення судинного та метаболічного здоров’я

Марк Ф Маккарті

1 Каталітичне довголіття, Енсінітас, Каліфорнія, США

огляд

Джеймс Дж. ДіНіколантоніо

2 Інститут серця Середньої Америки, лікарня Святого Луки, Канзас-Сіті, штат Міссурі, США

Джеймс Х О'Кіф

2 Інститут серця Середньої Америки, лікарня Святого Луки, Канзас-Сіті, штат Міссурі, США

Анотація

Капсаїцин стимулює рецептор TRPV1

Перехідний потенціал рецептора ванілоїд 1 (TRPV1) - це мембранний рецептор, який при активації діє як неспецифічний катіонний канал, забезпечуючи приплив кальцію. Ендогенні активатори TRPV1 включають тепло, низький рН та певні ліпідні метаболіти; найвідоміший екзогенний активатор - фітохімічний капсаїцин, відповідальний за гостроту перцю. 1–3 Оскільки наномолярні концентрації капсаїцину можуть активувати цей рецептор (EC50 = 99 нМ 4), а капсаїцин ефективно всмоктується, 5 досить високий прийом перорально капсаїцину може спричинити системну активацію TRPV1.

Мало досліджень оцінювали клінічну фармакокінетику перорально введеного капсаїцину. 6 Після гострого прийому всередину 5 г екстракту гострого перцю, насиченого капсаїцином, піковий рівень сироваткового капсаїцину 8,2 нМ спостерігався через 45 хв; через годину капсаїцин вже не виявлявся, мабуть, через швидкий печінковий метаболізм. 7 У мишей, яким давали болюсну дозу 10 мг/кг капсаїцину - набагато вище, ніж можна було очікувати від використання людиною - пікова концентрація в сироватці крові становила близько 3 мкМ; через 8 год капсаїцин не виявлявся в сироватці крові. Тому розумно розраховувати, що клінічно переносимий прийом капсаїцину дозволить досягти концентрації в сироватці в наномолярному діапазоні. Хоча капсаїцин може інгібувати певні чутливі до напруги кальцієві канали з ЕС50 5 мкМ або вище, 8 9, не представляється ймовірним, що цей ефект був би германічним при здійсненні перорального прийому капсаїцину у людей.

TRPV1 експресується багатьма ноцицептивними сенсорними нейронами, і його активація викликає больові відчуття. Однак масивний приплив нейронів кальцію, викликаний місцевим впливом достатньої концентрації капсаїцину, потенційно є цитотоксичним і викликає рефлекторне зниження активності TRPV1. Отже, ці нейрони стають менш чутливими до ендогенних агоністів TRPV1, що призводить до знеболення. 11 12 Капсаїцин на шкірі в даний час застосовується клінічно для місцевого контролю болю. 13

TRPV1 експресується також судинними ендотеліальними клітинами, гепатоцитами, адипоцитами, клітинами гладкої мускулатури, фібробластами, різними епітеліями, Т-клітинами, тучними клітинами, а також нейронами та астроцитами в мозку та хребетному стовпі. Отже, TRPV1 має потенціал модулювати функцію цих клітин, підвищуючи рівень внутрішньоклітинного кальцію (Cai). В даний час, схоже, немає жодних доказів того, що явище десенсибілізації, викликане капсаїцином у сенсорних нейронах, має відношення до цих інших тканин; у судинній системі новонароджених щурів, яким ін’єктували потужні дози капсаїцину протягом 5 днів, не було зафіксовано зниження рівня експресії або функції TRPV1. 15

Капсаїцин може збільшити експресію та активацію eNOS

Вплив активації TRPV1 на ендотелій судин представляє особливий інтерес, оскільки збільшення Cai є ключовим посередником захисного впливу пульсаційного напруги зсуву - та аеробних вправ - на функцію ендотелію. Це збільшення Cai діє швидко, щоб стимулювати активність ендотеліальної оксиду азоту синтази (eNOS) через зв'язування комплексу Ca 2+/кальмодулін; крім того, опосередкована Cai активація AMPK і Sirt1 стимулює активність eNOS, змінюючи його статус фосфорилювання та ацетилювання. 16 17 У довгостроковій перспективі також збільшується експресія eNOS. Підвищений Cai діє для посилення експресії та активності ендотелію-специфічного фактора транскрипції KLF2 через складний ланцюг подій, що включають активацію Ca2 +/кальмодулін-залежної кінази-кінази-β та фосфорилювання AMPK, ERK2, HDAC5 та фактора транскрипції MEF2 . 18 19 KLF2, у свою чергу, сприяє транскрипції антиоксидантних ферментів, що реагують на eNOS, тромбомодулін та Nrf2, і опосередковано працює на придушення транскрипції різних прозапальних білків. 20–24

Антигіпертензивний ефект дієтичного капсаїцину у щурів, що харчуються сіллю, може частково відображати інгібуючий ефект на затримку натрію в нирках. У нирці корковий збірний епітелій протоки експресує TPRV1, і його активація зменшує функцію та експресію епітеліальних натрієвих каналів у цих клітинах, що призводить до збільшення втрат натрію в сечі. 33

Капсаїцин посилює експресію UCP2 в певних тканинах

Також було показано, що активація TRPV1 збільшує експресію роз’єднуючого білка 2 (UCP2) в ендотеліальних клітинах, гепатоцитах та серцевій тканині. 39–41 У серці цей ефект може бути наслідком посилення експресії PPARdelta, фактора, який протистоїть серцевій гіпертрофії та фіброзу. 41 42 Отже, було встановлено, що дієтичний капсаїцин протистоїть серцевій гіпертрофії, спричиненій дієтою з високим вмістом солі у мишей, - ефекту, який не спостерігається у мишей-нокаутів TRPV1. 41 Що стосується UCP2, це функціонує як білок, що роз'єднує мітохондрії, коли окислення субстрату мітохондріями велике, а генерація супероксиду підвищена; зменшуючи градієнт протону через внутрішню мембрану мітохондрій, UCP2 знімає опір потоку електронів по дихальному ланцюгу і, отже, зменшує швидкість, з якою електрони відводяться до генерації супероксиду в комплексах I і III. 43–45

UCP2 може мати особливе значення, коли клітини, які конститутивно пропускають глюкозу, такі як ендотелій судин, піддаються гіперглікемії. За цих обставин підвищене окислення глюкози в циклі Кребса, як правило, сприяє посиленню генерування супероксиду мітохондрій, ефекту, якому протистоїть UCP2. 46–48 У діабетичних мишей було показано, що введення капсаїцину пом’якшує судинний окислювальний стрес і покращує ендотеліозалежне розширення судин - явище, яке не спостерігалося у мишей-нокаутів UCP2, хворих на цукровий діабет. 39 У чоловіків із діабетом було виявлено, що поліморфізм промотору UCP2 (-866G> A), пов’язаний із підвищеною експресією UCP2, у деяких дослідженнях пов’язаний із значно меншим ризиком розвитку ішемічної хвороби 49 - що узгоджується із захисним впливом Експресія UCP2 щодо серцево-судинного ризику у діабетиків.

Експресія гепатоцитів UCP2 може бути захисною в контексті неалкогольної жирової хвороби печінки. За цих обставин посилене окислення жирних кислот в мітохондріях сприяє окисному стресу, який відіграє посередницьку роль у цьому синдромі. Роз'єднувальна активність UCP2 зменшує це покоління супероксиду, і, збільшуючи швидкість, з якою мітохондрії можуть метаболізувати жирні кислоти, допомагає пом'якшити надлишок жирних кислот у гепатоцитах. 50 51 Дійсно, було встановлено, що дієти, багаті капсаїцином, полегшують неалкогольну жирову хворобу печінки на мишачих моделях цього розладу. 39 52 Індукція PPARdelta, опосередкована TRPV1, ймовірно, відіграє певну роль у цьому ефекті і може бути вище за індукцію UCP2. 52 Індукція UPS2, що опосередковується капсаїцином, у гепатоцитах може мати потенціал як допоміжний засіб для стратегій контролю ваги, які намагаються оптимізувати контроль над голодом, селективне окислення жиру та термогенез за рахунок підвищення ефективності окислення жирних кислот печінки. 53